175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
35 175212 36 fotvcjsyuleteknek megfelelő foszfor-kén vegyül etek, álról a s/cr-es csoportok elsősorban alifás, aromás vagy aialitas csoportok, például adott esetben szubtituált rovidszéttlancii alk.il-, fenil- vagy fenil (rövidszénlánni)-alkil- csoportok lehetnek, például a trifenilfosz.ini-, tri-n -butrltoszfin, difenílfoszfinsavmetil- 5 észter, difenilklőrfoszfin, benzol- foszfonsavdirnetilészter, butánfoszfonsavnietilészter, foszforossavtrifenilészter, foszfortriklorid, foszfortribrornid stb .redu-' káló halogénszilánvegy(tietek, melyek legalább egy, a sziliciuniatomhoz kapcsolódó hidrogénatomot tártálmáznák, és a halogénatomon, például klór-, brómvagy jódatomon kívül szerves csoportokat, például alifás vagy aromás csoportokat, például adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkil- vagy fenilcsoportot 1R is tartalmazhatnak, például a klórszilán, brómszilán, di- vagy triklórszilán, di- vagy tribrómszilán, difenilklórszilán, dimetilklórszilán stb. redukáló kvatemer klórmetilén-iminiumsók, főleg -kloridok vagy -bromidok, ahol az iminiumcsoport egy kétértékű vagy két jq egyértékű szerves csoporttal, például adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilén-, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált, például az N-klórmetilén-N,N-dietiliminiumklorid vagy N-klórmetilén-j pirrolidiniumklorid, valamint a komplex fémhidridek, J5 például nátriumbórhidrid, megfeleld aktiváló szerek, például kobalt-II-klorid jelenlétében, valamint a borán diklorid. A fenti redukálószerekkel együtt alkalmazható aktiválószerekként, melyek önmaguk nem Lewis-sa- 30 vak, például a következő anyagok jöhetnek számításba: elsősorban a ditionit-, jód- vagy vas-II-cianid-vegyületek és a halogént nem tartalmazó három értékű foszfor-redukálószerek alkalmazása esetén, vagy katalitiksu redukciónál főleg a szerves karbon- és szulfon- 35 savhalogenidek, valamint a benzoilkloridnál nagyobb, másodrendű hidroliziskonstanssal rendelkező kén-, foszfor- vagy sziliciumhalogenidek, például a foszgén, oxalilklorid, ecetsavklorid vagy -bromid, klórecetsavklorid, pivalinsavklorid, 4-metoxibenzoesavklorid, 4- 40 ciánbenzoesavklorid, p-toluolszulfonsavklorid, metánszulfonsavklorid, tionilklorid, foszforoxiklorid, foszfortriklorid, foszfortribrornid, fenildiklórfoszfln, benzolfoszfonsavdiklorid, dimetildiklórszilán vagy triklór szilán, valamint a megfelelő savanhidridek, például 45 trifluorecetsavanhidrid, vagy gyűrűs szultánok, például az etánszulton, 1,3-propánszulton, 1,4-butánszulton, vagy 1,3-hexánszulton. A redukciót előnyösen oldószerek vagy oldószerelegyek jelenlétében végezzük, melyek választása első- 50 sorban a kiindulási anyagok oldódási viszonyaitól és az alkalmazott redukálószertől függ. Így például katalitikus redukció esetén például rövidszénláncú alkánkarbonsavakat vagy azok észtereit, például ecetsavat vagy etilacetátot, kémiai redukálószerek alkal- 55 mazása esetén pedig például adott esetben szubsztituált, például halogénezett vagy nitrált alifás, cikloalifás, aromás vagy aralifás szénhidrogéneket, például ; benzolt, metilénkloridot, kloroformot vagy nitrometánt, megfelelő savszármazékokat, például rövid- "0 szénláncú aucánkarbonsavésztereket vagy nitrileket,: például etilacetátot vagy acetonitrilt, vagy szervetlen , vagy szerves savamidokat, például dimetilformamidot vagy hexametilfoszforamidot, étereket, például diet ilétert, dioxint vagy tetrahidrofuránt, ketonokat, pél-60 dául a cetont vagy szulfonokat, pádéul dimetilnul-1 ta font vagy tetrametilénszulfont stb. alkalmazhatunk, mikoris ezen oldószerek előnyösen vízmentesek. A redukciót előnyösen -20 és 100 C° hőmérsékleten, illetve igen reakcióképes aktiválószerek alkalmazása esetén ez alatti hőmérsékleten is végezhetjük. Az így kapott 1A általános képletű 3-cefem-vegyületekben az Rí, R,b és/vagy R3 csoportok a alakíthatók át. Az IA és IB általános képletű vegyületek sóit ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például a savas csoportokat tartalmazó vegyületek sóit például fémvegyületekkel, például megfelelő karbonsavak alkálifémsóival, például az a-etil-kapronsav nátriumsójával, vagy ammóniával, vagy egy megfelelő szerves aminnal történő kezeléssel állíthatjuk elő, mikoris előnyösen a sóképző anyagot sztöchiometrikus arányban, vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Az IA és IB általános képletű, bázikus csoportokat tartalmazó vegyületek savaddiciós sóit a szokásos módon állíthatjuk elő, például egy savval, vagy egy megfelelő ioncserélővel történő kezeléssel. Az IA és IB általános képletű, sóképző aminocsoportot és szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek belső sóit a sók, például savaddiciós sók, például gyenge bázisokkal az izoelektromos pontig történő semlegesítésével, vagy folyékony ioncserélőkkel történő kezeléssel képezzük. A sóképző csoportokat tartalmazó IA általános képletű vegyületek 1-oxidjainak sóit ugyanúgy állíthatjuk elő. A sókat a szokásos módon a szabad vegyületté alakíthatjuk át, a fém- és ammóniumsókat például egy megfelelő savval, a savaddiciós sókat pedig egy még* felelő bázikus szerrel kezelve. A keletkezett izomerelegyeket az önmagukban ismert módszerekkel, az egyes izomerekre választhatjuk szét, a diasztereomer izomerek elegyét például fraKcionált kristályosítással, adszorpciós kromatográfiával (oszlop- vagy vékonyrétegkromatográfiávalj, vagy más megfelelő elválasztási eljárással. A keletkezett racemátokat szokásos módon választhatjuk szét az egyes antipódokká, adott esetben megfelelő sóképző csoportok bevitelével, például egy optikailag aktív sókepző szerrel a diasztereomer sók elegyét képezve, a diasztereomer sókat szétválasztva, és az elválasztott sókat a szabad vegyületté alakítva, vagy optikailag aktív oldószerből történő frakcionált kristályosítással. A találmány tárgyát képezik az eljárásnak azon kiviteli változatai is, melyek során egy közbenső termáéként keletkezett vegyületből indulunk ki, és a hiányzó eljárási lépéseket ezeken végrehajtjuk, vagy az eljárást tetszőleges lépésénél félbeszakítjuk, vagy melyek során kiindulási anyagokat származékaikként használunk, vagy a reakciókörülmények között in situ képezünk. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat és olyan reakciókörülményeket alkalmazunk, hogy a bevezetőben leírt különösen előnyös vegyületekhez jussunk. A II általános képletű kiindulási anyagban az Y átmeneti csoport előnyösen egy —S02 —Rs képletű csoport, ahol R, jelentése a megadott, különösen az előzőkben előnyösnek feltüntetett csoport. A találmány szerinti eljárás azért előnyös az eddig ismert eljárásokhoz képest, mert olcsó, könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból, Így főleg a fermentációs úton előállítható G- és V-penicillin és
