175167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidroergotamint és etilefrint tartalmazó szinergetikus gyógyászati készítmény előállítására
3 175167 4 sékleten, előnyösen 40 és 70°C között először légköri nyomáson, majd ezt követően vákuumban elpárologtatjuk. Olyan megoldás is lehetséges, hogy az oldat készítésekor a polivinilpirrolidonnak, illetve a többi adalékanyagnak csak egy részét használjuk fel, és a maradék polivinilpirrolidont, illetve a többi adalékanyagot az oldat bepárlása során adjuk az oldathoz. Az oldat teljes elpárologtatása után víztiszta folyadékot kapunk, amely szobahőmérsékleten (15-25°C) megdermed. A maradékot ismert módon finom porrá őröljük, és ezt vákuumban körülbelül 30°C-on addig szárítjuk, amíg az oldószer teljesen el nem párolog. A teljesen száraz terméket megfelelő mennyiségű etilefrinnel, célszerűen granulátum formájában, valamint a granulátumgyártásnál szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal elkeverjük. A második eljárásváltozatot előnyösen úgy végezzük, hogy az egyik komponenst ismert módon granulátummá alakítjuk, és ezt a granulátumot a másik komponenssel és adott esetben más, gyógyászatiig elfogadható adalékanyagokkal összekeverjük: ilyenkor szilárd keveréket kapunk,amely kapszulákba tölthető vagy tablettákká préselhető. Szükség szerint az összekverés előtt mindkét komponens granulátummá alakítható. A találmány szerint a dihidroergotaminból és etilefrinből előállított új gyógyszerkeverék hatása az, hogy a kapacitiv véredények tónusát (feszültségét) fokozottan növeli. A E', térfogatrugalmassági együtthatónak (lásd Echt, M. és Lange, L.: Das Orthostasesyndrom, 5. Rothenburger Gespräch, 109 old. Schattauer Verlag) a dihidroergotamin és az etilefrin szinergizmusa következtében elért növekedése átlagosan több, mint 500 %. A tónus ilyen mértékű növekedése a vegyületekkel külön-külön nem érhető el. Ennek igazolására embereken végeztünk vizsgálatokat. A vizsgálati alany bal alsó karján a vérkeringést 200 Torr nyomásra beállított felfújható mandzsettával megakadályoztuk. A könyök felett elhelyezett második mandzsettát fokozatosan percenként 0,25 Torr nyomásnövekedéssel fújtuk fel. Az alsó karon a vénában a nyomást katéterrel mértük, amelyet a kézfejen a bal kar harmadáig vezettünk be, másrészt mértük a bal alsó kar kerületének változását higannyal töltött szilikongumi csővel. A mért értékeket grafikusan ábrázoltuk, egyiket az abszcisszán, másikat az ordinátán, és meghatároztuk a kapott görbe meredekségét a 15 Torr vénanyomáshoz tartozó pontban. Ez a meredekségi érték adja meg a test megfelelő részén az E',s térfogatrugalmassági állandót. Az E’, s állandó kifejezhető Torr-ban a szövet ml-éré és 100 g-ra számítva, és a véna rugalmasságát mutatja. A véna rugalmasságának növekedése közvetlenül kifejezhető az E’, 5 állandó növekedésével. így a véna rugalmassága a vérnyomástól függetlenül meghatározható. A vizsgálatot dihidroergotaminnal és etilefrinnel végezve, a következő eredményeket kaptuk. Az etilefrint 20 percig 0,5 mg/perc ütemben intravénásán beadva az E'1S állandó kezdeti értékének 145 %-ávai nőtt. A dihidroergotamint 0,5 mg mennyiségben intravénásán beadva az E'j s állandó 256 %-kal nőtt. Ha intravénásán 0,5 mg dihidroergotamint és 0,5 mg/perc sebességgel 20 percig etilefrint együtt adtunk be, az Ejs állandó 562 %-kal nőtt a kezdeti értékhez viszonyítva. Ez a növekedés meghaladja a két komponens külön-külön történő beadása esetén várható additiv értéket. A fent ismertetett előnyös hatás következtében a találmány szerinti keverék ortosztatikus és hipotonikus vérkeringészavarok kezelésére alkalmas. Az ortosztatikus és hipotonikus vérkeringési zavarok megszüntetésére gyakorolt kedvező hatást 0,5-5 mg dihidroergotaminból és 5-50 mg etilefrinből készített keverék perorális napi adagjával biztosíthatjuk. Különösen előnyös 2 mg dihidroergotamin-metánszulfonát és 20 mg etilefrin-hidroklorid adagolása, amelyet naponta kétszer kell beadni. A találmány az új gyógyszerkeveréknek azokra a gyógyszerkészítmény formáira is vonatkozik, amelyek perorális beadásra alkalmasak, például tablettákra, kemény és lágy zselatinkapszulákra, valamint drazsékra. Ezek a gyógyszerkészítmények szokásos szerves és szervetlen segédanyagok felhasználásával, például kötőanyagok, így zselatin, polivinilpirrolidon, csúsztatóanyagok, így sztearinsav, magnéziumsztearát, talkum, töltőanyagok, így tejcukor, kalciumkarbonát, szétesést elősegítő anyagok, így keményítő, alginsav, adott esetben még ízesítő- és színezőanyagok hozzáadásával ismert módon előállíthatok. Előnyös tabletta-összetétel az alábbi: etilefrin-hidroklorid 20,0 mg dihidroergotamin-metánszulfonát 2,0 mg kovasav l,0mg zselatin 1,0 mg kukoricakeményítő 11,3 mg polivinilpirrolidon 11,3 mg talkum 17,0 mg cellulóz-por 27,0 mg tejcukor 89,4 mg 180,0 mg 1. példa Perorális beadásra alkalmas készítmény 1. Eljárásváltozat a) Dihidroergotamin-metánszulfonátból és polivinilpirrolidonból előállított készítmény 4 literes lombikba 34,6 g dihidroergotamin-metánszulfonátot, 195,4 g polivinilpirrolidont (átlagos molekulasúlya 25.000) és 500 ml metanolt teszünk. A lombikot rotációs bepárlóhoz csatlakoztatjuk, és 60°C/os fürdőhőmérsékleten a lombikot addig forgatjuk, amíg az oldat víztiszta lesz. Az oldatból csökkentett nyomáson (körülbelül 250 Torr) és 60°C/os fürdőben annyi metanolt desztillálunk le, hogy szirupszerű maradékot kapjunk. Az anyagot bepárlócsészébe tesszük, és körülbelül 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután szárítás vákuumszekrényben, 30°C-on, körülbelül 1 Torr nyomáson, körülbelül 12 óra hosszat, őrlés és utólagos szárítás következik. b) Etilefrin-hidrokloridból előállított granulátum Bolygókeverőbe 346,0 g etilefrin-hidrokloridot, 650,8 g tejcukrot és 110,4 g kukoricakeményítőt teszünk, és összekeverjük. A keveréket 70 g vízben feloldott 17,3 g zselatinnal egyenletesen megnedvesítjük, 1,3 mm-es szemcsenagyságú szitán keresztül granuláljuk, és szárítószekrényben 50°C-on, 12 órán át szárítjuk. A száraz granulátumot 1,0 mmes szemcsenagyságu szitán át szitáljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
