175096. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin-származékok előállítására
5 175096 6 Minthogy a diazo-alkánok rendkívül mérgező, robbanásveszélyes és nehezen kezelhető anyagok, az olyan (II) általános képle tű vegyületeket, amelyekben R2, R3, R4, Rs, R6 és Y jelentése a fentivel egyező, Z pedig klór- vagy brómatomot képvisel, előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet — ahol R2, R3, R4, R5, R6 és Y jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — valamely alkalmas halogénézőszerrel, például elemi klórral vagy brómmal, szulfuril-ldoriddal, monoklór-karbamiddal, réz(II)-bromiddal, bróm-dioxánnal vagy N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk az irodalomban leírt reakciókörülmények alkalmazásával. Az Y helyén klóratomot, R3 helyén hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot, R4 és Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületek már ismeretesek — vö.: Arzneimittel—Forsch. 13, 269 (1963) — további, a találmány szerinti eljárás céljaira kiindulási anyagként felhasználható (XII) általános képletű vegyületek pedig az idézett irodalomban ismertetett módszerekkel könnyen előállíthatok. Előállíthatok végül a (II) általános képletű vegyületek oly módon is, hogy a 389 591 sz. svájci szabadalmi leírásból ismert (XIII) általános képletű alfa-hidroxi-ketonokat — ahol R2, R3, R4, Rs, R6 és Y jelentése megegyezik (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel vagy megfelelően helyettesített és az idézett irodalomban leírthoz hasonló módon előállítható analóg vegyületeket szerves vagy szervetlen savak aktivált származékaival, mint metánszulfonsav-ldoriddal, etánszulfonsav-kloriddal, benzolszulfonsav-kloriddal, p-toluolszulfonsav-kloriddal, tionil-bromiddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal, foszfor-oxikloriddal, tionil-kloriddal vagy hasonlókkal reagáltatunk az irodalomban az ilyenfajta reakciókra leírt körülmények között. A találmány szerinti eljárás fentebb ismertetett b) változata szerint a (IV) általános képletű halogén-ketonokat a (III) általános képletnek megfelelő tiokarbamidsav-származékokkal reagáltatjuk; ebben az esetben a reakciópartnereket célszerűen ekvimolekuláris vagy ehhez közeli mólarányban rergáltatjuk egymással. A reakciókörülmények, mint hőmérséklet, reakcióidő, oldószer, lényegileg megegyeznek az a) eljárásmód esetében leírtakkal, reakcióközegként azonban ebben az esetben az alkoholok nem különösen előnyösek. A szintézis során közbenső termékként kapott (V) általános képletű vegyületeket az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárologtatása és a bepádási maradék ezt követően vízzel vagy vízben oldódó oldószerekkel, mint alkoholokkal, dimetil-formamiddal, dietilénglikol-dimetiléterrel való kezelése és az utóbbi esetben víz hozzáadása útján elkülöníthetjük a reakcióelegyből. Előnyösen azonban úgy dolgozunk, hogy az (V) általános képletű szulfonsav-klorid közbenső termékeket nem különítjük el a reakcióelegyből és nem is tisztítjuk őket, hanem közvetlenül tovább reagáltatjuk ammóniával vagy (VI) általános képletű aminnal és így az (I) általános képletű végtermékhez j utunk. E reakcióhoz az ammóniát, illetőleg (VI) általános képletű amint vizes oldat alakjában is alkalmazhatjuk, alkalmazhatunk azonban cseppfolyós ammóniát vagy tiszta aminokat is, mégpedig feleslegben, mert ilyenkor az ammónia, illetőleg amin feleslege egyben reakcióközegül is szolgál. A reakciót azonban lefolytathatjuk valamely szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkoholban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dietilénglikol-dimetiléterben is; különösen előnyös oldószerek az 1 —4 szénatomos alkoholok. Az (V) általános képletű szül foki orid ok 1 mól ammóniával, illetőleg (VI) általános képletű aminnal való reagáltatása esetén 1 mól segédbázis alkalmazása is szükséges. Ezért célszerűen legalább 2 mól ammóniát vagy (VI) általános képletű amint alkalmazunk 1 mól (V) általános képletű szulfokloridra számítva. Dolgozhatunk azonban 1 mól (V) általános képletű szulfokloridra számítva 1 mól ammóniával vagy (VI) általános képletű aminnal is, ha segédbázis jelenlétében folytatjuk le a reakciót; ilyenkor célszerűen körülbelül 1—3 mólekvivalens segédbázist alkalmazunk. Segédbázist szervetlen vagy szerves bázisok, például szervetlen hidroxidok, karbonátok vagy hidrogén-karbonátok, továbbá gyenge szervetlen vagy szerves savak sóinak oldatai, tercier aminok, például trietilamin, tri-n-butil-amin, metil-diciklohexil-amin vagy etil-diciklohexil-amin alkalmazhatók különösen előnyösen. A tercier amint feleslegben való alkalmazása esetén egyúttal reakcióközegként is alkalmazhatjuk. A reakció gyengén exotherm lefolyású, így előnyösen hűtéssel dolgozunk, —35 °C és +60 °C közötti, különösen 10—35 °C hőmérsékleten. A reakcióidő legalább 30 perc, legfeljebb azonban 2 nap alatt befejeződik a reakció; ennél hosszabb reakcióidők alkalmazásával számottevő előny nem érhető el. Előnyösen 6—20 óra reakcióidővel dolgozunk. A reakcióelegy feldolgozása során célszerűen úgy járunk el, hogy adott esetben az amin ledesztillálása és a reakcióelegy részleges bepárlása után, az elegyet vízzel hígítjuk, amikor is a nehezen oldódó (I) általános képletű végtermékek kiválnak az oldatból. Az így történő leválasztás során a vizes lecsapóközeg pH-értéke előnyösen 8-nál kisebb legyen. Az (I) általános képletű vegyületek vízzel történő leválasztásuk esetén rendszerint viszkózus olaj alakjában válnak ki. Erre alkalmas oldószerekkel, például vízzel, éterrel, diizopropil-éterrel, szén-tetrakloriddal, petroléterrel vagy n-butil-acetáttal való többszöri kezelés útján a termék kikristályosodását elősegíthetjük. Az a) eljárásváltozat alatt ismertetetthez hasonló módon az (I) általános képletű végtermékek a vízzel történő leválasztás után valamely erre alkalmas oldószerrel, előnyösen etil- vagy metil-acetáttal extrahálhatók is a vizes közegből. A kapott szerves oldószeres kivonatot valamely szárítószerrel, például vízmentes nátrium- vagy magnézium-szulfáttal szárítjuk és célszerűen csökkentett nyomáson bepároljuk az (I) általános képletű végtermék elkülönítése céljából. A kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (IV) általános képletű vegyületeket a (XIV) általános képletű szulfonsav-halogenidekből - ahol R2, R3, R4, R6, Y és Hal jelentése a fentivel egyező — állíthatjuk elő, valamely halogénezőszerrel való reagáltatás útján; a reakciókörülmények, oldószerek és halogénezőszerek megfelelhetnek az a) eljárásváltozat ismertetése során leírt hasonló reakcióban alkalmazottaknak. A (XIV) általános képletű vegyületek részben már ismert anyagok és egyúttal kiindulási anyagul is szolgálhatnak a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
