175075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-karbonsav-piperazidok előállítására
3 175075 4 vagy alkáli fémsóját inert oldószerben először egy (III) általános képletü klórhangyasav-észterrel reagáltatjuk — a képletben R 1—3 szénatomos alkilgyököt jelent —, majd ezt követően célszerűen a keletkezett terméket kipreparálás nélkül az (V) általános képletü piperazin-származékkal hozzuk reakcióba, és a kapott (I) általános képletü terméket kívánt esetben szerves vagy szervetlen savval sóvá alakítjuk. A reakció szempontjából inertnek tekintünk minden olyan oldószert, amely a reakció körülményei között nem reagál, és a reakció kimenetelét nem befolyásolja. Vizsgálataink szerint ilyen tulajdonságokkal például a tetrahidrofurán, dimetilformamid. dimetilszulfoxid, dioxán, etilacetát rendelkezik. A piridin-karbonsavsó lehet valamely tercieraminnal készített só, ezek közül különösen a trietilamint, vagy az N-metil-morfolint, míg a szervetlen bázisok közül a káliumsót részesítjük előnyben, de természetesen más alkálifémsók is sikerrel alkalmazhatók. Szerves bázisokkal készített sók esetében a reakció általában homogén közegben játszódik le, és nem szükséges a sót külön előállítani, míg a szervetlen bázisokkal készített só esetén a reakció heterogén közegben megy végbe, és a sót külön kell elkészíteni. A reakció igen tág hőmérséklet-határok között hajtható végre anélkül, hogy a termelést számottevően befolyásolná. A reakcióhőmérséklet általában —20 és +40 °C között, előnyösen —5 és +20 °C között van. A frakcionált vákuumdesztillációval történő tisztítás az l-benzil-4-(2’-pikolil)-piperazin esetében elhagyható, ha a reakcióelegyet vízzel kezeljük, amikor a termék dihidrátja kristályosán kiválik. Eljárásunk előnyeit az irodalomban ismertetett eljáráshoz viszonyítva az alábbiakban foglalhatjuk össze: a) a reakció kivitelezése nem igényel hosszú reakcióidőt b) nincs szükség magas hőmérsékletre c) nem kell különleges készülék d) a keletkező melléktermék környezetvédelmi szempontból nem okoz gondot e) az eljárás közel kvantitatív termeléssel és nagy tisztasági fokban biztosítja az (I) általános képletü vegyületeket. A találmányunk szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban ismertetjük: Példák 1. példa l-BenziI-4-(2’-pikolil)-piperazin előállítása 246,2 g (2,0 mól) piridin-2-karbonsavat szobahőmérsékleten 202,4 g (2,0 mól) trietilaminnal reagáltatunk etilacetátos oldatban. A reakcióelegybe —5—0 °C-os hőmérsékleten 217,1 g (2,0 mól) klórhangyasav-etilésztert adunk és 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután fél óra alatt 352,5 g (2,0 mól) N-benzil-piperazin 400 ml etilacetátban készült oldatával reagáltatjuk. A beadagolást követően 2 órán át 10 °C-on keverjük. Az etilacetátos oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot metilalkoholban oldjuk és vízzel kicsapjuk. Hozam: 615 g (97%) Dihidrát o. p. : 81—82 °C Analízis a C(7H2,-íN30-2 HjO képlet alapján: C % H % N % Számított: 64,33 7,30 13,24 Talált: 64,25 7,42 13,15 Hidrogén-fumarát o. p. : 165—6 °C (Irodalmi o. p.: 164 °C). 2. példa l-Metil-4-(3’-nikotinoil)-piperazin előállítása 16,1 g (0,1 mól) nikotinsav-kálium-sót dimetilformamid-tetrahidrofurán-oldószerelegyben —5—0 °C-os hőmérsékleten reagáltatunk 10,8 g (0,1 mól) klórhangyasav-etilészterrel, majd a reakcióelegybe ugyanezen a hőmérsékleten 10,0 g (0,1 mól) metil-piperazin etilacetátos oldatát adjuk. A beadagolást követően a reakcióelegyet 2 órán át +10 °C-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklóretánban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, bepároljuk, a maradékot vákuumban frakcionáljuk. Hozam: 18,25 g (89,0%) F. p. : 146—9 °C/0,1 Hgmm Analízis a CjiHjsNgO képletre számítva: c % H % N % Számított : 64,36 7,37 20,47 Talált: Diklórhidrát 64,15 7,43 o. p. : 130 °C. 20,56 3. példa l-Metil-4-(4’-izonikotinoil)-piperazin 12,3 g (0,1 mól) izonikotinsavat szobahőmérsékleten etilacetátos oldatban 10,1 g (0,1 mól) N-metil-morfolinnal sóvá alakítunk. A reakcióelegybe —5—0 °C-os hőmérsékleten 9,40 g (0,1 mól) klórhangyasav-metilésztert, majd ugyanezen a hőmérsékleten 10,0 g (0,1 mól) N-metil-piperazin etilacetátban készített oldatát adjuk. A beadagolást követően a reakcióelegyet 2 órán át +10 °C-on keverjük, az N-metil-morfolin-hidrokloridsót szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot vákuumban frakcionáljuk. Hozam: 17,2 g (84%) F. p.: 147—9 °C/0,2 Hgmm Analízis a ChH15N30 képletre számítva: c % H % N % Számított : 64,36 7,37 20,47 Talált: 64,52 7,48 20,31 Diklórhidrát o. p. : 271 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
