175068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinoxalin-di-N-oxid-származékok előállítására
5 175068 6 II. összehasonlítási kísérlet: ED5 o E.coli-ban-aerosacculititismodell (95% megbízhatósági intervallum*) Egyszeri perorális beadás nyelőszonda útján egyidejűleg fertőzött tyúkoknál mg hatóanyag/kg testsúly. Vegyületek ed50 Megbízhatósági intervallum A 2,0 u> 1 o D 5,3 3,7-7,6 E 9,0 6,5-12,5 F 11,0 8,2-14,8 A = 1. számú vegyület (lásd 3. példa) B = 2. számú vegyület (lásd 3. példa) C =■ 1. példa szerinti vegyület D = „Olaquindox” (az 1 670 935 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat 6. példája szerinti vegyület 1.4- dioxido-3-metil-1,4-kinoxalin-N-2-hidroxietil-2-karboxamid) E- „Carbadox” (az 1 620 114 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat 1. példája szerinti vegyület 1.4- dioxido-2-[(N-metoxikarbonilamino-iminometir]-l ,4-kinoxalin F = „Grofas” (az 1 223 720 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 1. példája szerinti vegyület, Táblázat 3. oldal, 1,4-dioxido-kinoxalin). * J. Pharmacol. Exper. Therap. 96 (1949) 99-113 Növekedéselősegítő hatás bizonyítása Egy csoport, 8 malacból (4d és 49) álló, állatnak szokásos takarmányt adtunk 28 napon keresztül, a takarmány 17,6% nyers proteint, 3,4% nyers rostot és 50 ppm l,4-dioxido-3-metil-kinoxalin(2)-N-(2’-cianoetil)-karbonsavamidot (1. példa szerinti vegyület) tartalmazott. Az egyes kísérleti állatok átlagos súlya a kísérlet kezdetén körülbelül 9 kg volt. A kísérlet végén az állatokat egyenként megmértük és a takarmányfogyasztást csoportonként meghatároztuk, összehasonlításként ugyanilyen kísérletet végeztünk párhuzamosan ugyanilyen takarmány alkalmazásával, amelyhez azonban nem adtunk találmány szerinti hatóanyagot. Eredmény: Napi Takarmánysúlyértékesínövekedés ' lesi index ^ ^ Anyag absz. rel. absz. tel. (Kontroll) 231 g 100% 1,90 100% 1. példa szerinti vegyület 305 g 132% 1,69 88,9% 1/ Számadatok átlagértékekben 2j kg felhasznált takarmány/kg súlynövekedés A találmány szerinti eljárást kiviteli példákon is bemutatjuk. 1. példa 1,4-dioxido-3-metil-l ,4-kinoxalin-N-(2’-cianoetil)-2-karboxamid, 23,8 g N-2-ciánetil-acetecetsavamid 80 ml metanollal készített oldatába adagonként beviszünk 19,2 g benzofuroxánt és utána 2 órán át ammóniát vezetünk az oldatba, az ammóniát előzőleg káliumhidroxid felett szárítottuk. A gyorsan sötétedő oldat hőmérsékletét kezdetben történő hűtéssel 45 °C alatt tartjuk. A reakcióhő fejlődésének megszűnése után a reakcióelegy hőmérsékletét 40 °C és 45 C között tartjuk és az ammónia bevezetését követően még 10-12 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakciótermék sárgásbarna kristályok alakjában válik le. Az elegyet szűrjük és a kristályos anyagot hideg metanollal mossuk. A kapott tiszta kristályos l,4-dioxido-3-metil-l,4-kinoxalin-N-(2’-cianoetil)-2-karboxamid 198-199 °C-on olvad. A terméket dimetilformamid/etanol-elegyből átkristályosítjuk. 2. példa 1,4-dioxido-3-metil-l ,4-kínoxalin-N-(2’-cianoetil)-2 -karboxamid 9,9 g aminopropionitril 80 ml metanollal készített oldatába keverés közben -10 °C és 0°C közötti hőmérsékleten belecsepegtetünk 11,8 g frissen desztillált diketént. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 2 óra hosszat 35 *C-on keverjük. Az így kapott N-2-cianoetil-acetecetsavamid oldatába adagonként beviszünk 19,2 benzofuroxánt és utána 8 óra hosszat káliumhidroxid felett szárított ammóniát vezetünk be. A gyorsan sötétedő oldat hőmérsékletét kezdetben történő hűtéssel 45 °C alatt tartjuk. A reakcióhő fejlődésének megszűnése után a reakcióelegy hőmérsékletét 40 °C és 45 °C között tartjuk, majd az ammónia bevezetését követően még 10-12 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 I 65 3
