175053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-de-(terc-butil)-4-hidroxi-fenil-(alkil)-karbonil-amino-alkil-fenoxi-alkil-karbonsav-származékok előállítására
175053 6 Szilárd hordozóanyag például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagydiszperzitásfokú kovasav, nagymolekulasúlyú zsírsavak, mint a sztearinsav, zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok, vagy szilárd, nagymolekulasúlyú polimerek, mint polietilénglikol. Az orális felhasználásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőanyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást a következő példák kapcsán közelebbről magyarázzuk. 1. példa 2-/4-[2-(3-,5-Di-terc-butil-4-hidroxi-benzoil-amino)-etil]-fenoxi/-2-metil-propionsav 44,8 g (0,25 mól) N-acetil-tiramin, 69,5 g (0,5 mól) vízmentes, porított kálium-karbonát és 750 ml abszolút 2-butanon elegyét 2 óra hosszat a visszafolyatás hőmérsékletén keverjük, majd 73,2 g (0,375 mól) a-bróm-izovajsav-etil-észtert és 1 g kálium-jodídot adunk az elegyhez és ismét a visszafolyatás hőmérsékletén keverjük. A reakció elegyhez 40 és 70 óra hosszat tartó melegítés után még 35 g kálium-karbonátot és 36,6 g a-bróm-izovajsav-etil-észtert adunk, összesen 130 óra reakcióidő után a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, jeges vízre öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot háromszor mossuk 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, végül kalcium-klorid fölött szárítjuk és bepároljuk. A bepárlással 83,8 g olajos maradékot kapunk, mely még a-bróm-izovajsav-etil-észtert tartalmaz. Az olajos anyagot 5 óra hosszat 0,1 torr nyomáson, 70 °C hőmérsékleten tatjuk, majd lehűtjük. A kapott kristálymasszát ligroinnal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 69,8 g (az elméleti 95%-a), a nem egészen tiszta 2-[4-(2-acetamino-etil)-fenoxi]-2- -metil-propionsav-etil-észter olvadáspontja: 48-51 °C. 119,1 g (0,407 mól) 2-[4-(2-acetamino-etil)-fenoxi]-2-metil- propionsav-etil-észter és 750 ml alkohol oldatát 224,4 g (4,00 mól) kálium-hidroxid és 800 ml víz oldatával keverjük, és 8 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyhez ezután, hűtés közben 4,00 mól hidrogén-kloridot adunk (például 2 n sósav formájában), jobban lehűtjük és egy idő után a kivált kristályos anyagot leszűrjük. Az anyagot vízzel mosva és szárítva 48,4 g (az elméleti 539^a) terméket kapunk, olvadáspont: 274 °C (bomlik). Az anyalúgból az alkohol ledesztillálása után és hűtéssel további 32,5 g (az elméleti 36%-a) anyagot kapunk, olvadáspont: 263—270 °C. A nyers 2-[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionsavat alkohol és víz (4 :1) elegyből átkristályosítjuk, olvadáspont: 284 °C. A hidroklorid 187-189 °C-on olvad. 58 g (0,26 mól) előbbi karbonsav és 600 ml abszolút etanol oldatába keverés és jéghűtés közben, telítésig száraz sósavgázt vezetünk. A reakcióelegyet lezárva 12 óra hosszat állni hagyjuk, majd az etanolt és a sósavat vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk, éténél háromszor extra5 háljuk, a vizes fázist meglúgosítjuk és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos extraktumot kevés vízzel mossuk, kálium-karbonát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 125 °C és 128 °C közötti hőmérsékleten és 0,1 torr nyomáson desztillálva 53,2 g (az elméleti 82%-a) színtelen 2-[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionsav-etil-észtert kapunk. 8,83 g (35,2 mmól) 2-[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-2- -metil-propionsav-etil-észter és 75 ml vízmentes piridin oldatához 5 °C hőmérsékleten 1,54 ml (17,6 mmól) foszfor-trikloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd 8,8 g (35,2 mmól) 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzoesavat adunk hozzá, további 1 óra hosszat 5 °C hőmérsékleten keverjük és végül. 1 éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet másnap vízfürdőn 30 percig melegítjük, lehűtjük, és jeges vízre öntjük. Az elegyet tömény sósavval megsavanyítjuk, és a kicsapódott anyagot etil-acetátban felvesszük. Az etÜ-acetátos fázist 0,5 n nátrium-hidroxiddal háromszor, 0,5 n sósavval egyszer, majd vízzel mossuk, szárítjuk és végül bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát és ligroin elegyből átkristályosítva 10,2 g (az elméleti 60%-a) 2-/4’ -[2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi- benzoil-amino)-etilj-fenoxi /-2-metil-propionsav-etil-észtert kapunk, olvadáspont: 132-134 °C. 11,3 g (23,4 mmól) etil-észter, 130 ml metanol és 58,5 ml (58,5 mekv) 1 n kálium-hidroxid elegyét 2 óra hosszat 40 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 60 ml 1 n sósavat csepegtetünk, az anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd etil-acetát és ligroin elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 8,1 g (az elméleti 76%-a) 2-/4-[2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi- benzoil-amino)-etilj-fenoxi / - 2- me til-propionsav, olvadáspont: 200-202 °C. A kiindulási anyagként alkalmazott N-acetil-tiramin előállítására a következő két módszer alkalmazható : 1. keverés közben 64,0 g (0,466 mmól) tiramint (4-hidroxi-fenetilamint) 200 ml ecetsavanhidriddé elegyítünk, ekkor a reakcióelegy felmelegedik, és így tiszta oldatot kapunk. Ezt az oldatot néhány N-acetil-tiramin kristály hozzáadásával beoltjuk, mire a kristályosodás azonnal megindul. Az elegyet gyorsan lehűtjük, leszűrjük, éterrel és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Kitermelés 59 g (az elméleti 75%-a) N-acetil-tiramin, olvadáspont: 124-126 °C, Az anyalúg bepárlásával, a maradék hígított nátrium-hidroxidban való oldásával, szűrésével, és a szűrlet megsavanyitásával további 5,5 g (az elméleti 6%-a) anyagot kapunk, olvadáspont: 122-124 °C. Etil-acetátból átkristályosítva az N-acetil-tiramin 129-131 °C-on olvad. 2. 54,9 g (0,4 mól) tiramin és 200 ml piridin oldatához keverés közben, 30—35 °C hőmérsékleten 65,8 g (0,84 mól) acetil-kloridot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 percig forró vízfürdőn melegítjük, majd lehűtjük és jeges vízre öntjük. Tömény sósav hozzáadásával erősen megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, kalcium-klorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3