175052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4)-acilamino-alkil(-fenoxi)-alkilkarbonsav-származékok előállítására
11 175052 12 verékét 0-5 °C hőmérsékleten 2,2 ml (25 mmól) foszfortrikloriddal elegyítjük, majd a reakciókeveréket 3 napon át 5-10°C-on állni hagyjuk. Ezután jégre öntjük, 2 n sósavval megsavanyítjuk és a kivált olajat éterrel felvesszük. Az éteres oldatot kétszer mossuk 0,5 n sósavval, majd ismét kétszer mossuk nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 17,1 g (az elméleti kitermelés 82%-a) nyers 2-// 4-[2-(4-klórfenil)-propionilaminoetilj-fenoxi// -2- metil-propionsavetilésztert kapunk, világossárga színű olaj alakjában. A fenti etilészter 15,8g-jának (38 mmól) 200 ml metanol és 57 ml n káliumhidroxid elegyével készült oldatát 2 órán át 45 °C-ra melegítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, éterrel kétszer mossuk és a vizes fázist megsavanyítjuk. A kiváló olajat éterrel vagy metilénkloriddal felvesszük, az oldatot nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Mivel a vegyület olajszerű termék alakjában válik ki, a tisztítást úgy végezzük, hogy sztöchiometrikus mennyiségű 1 n nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, majd az oldatot bepároljuk, így a nátriumsót kapjuk. (A következő példában ilyen tisztításra nincs szükség.) A kitermelés 10,8 g (az elméleti 69%-a) nátrium-2- //4-[2-|4-klórfenil|-propilamino)-etil]- i'enoxi lj-2- metil-propionát. A nátriumsó 150-155 °C-os intervallumban olvad meg. Analóg módon állítjuk elő: a) a 2-/14-[ 2-(4-klórfenilacetamino)-etil]-fenoxi / -2-metil-propionsavat 4-klórfenilecetsavból és 2-[4-(2-aminoetil)-fenoxi]-2-metil-propionsavetilészterből kapjuk a nyers 2-/ 4-[2-(4-klórfenil-acetamino) etil]-fenoxi/-2- -metil- propionsavetilésztert színtelen olaj alakjában (kitermelés 56%) és ebből 60%-os kitermeléssel a 2- /4-[2-(4-klórfenilacetamino)-etil]-fenoxi/-2-metilpropionsavat, amelynek olvadáspontja 115 °C (etilacetátból). 6. példa 2- H 4-[3-(4-klórcinnamoilamino)-propil]-fenoxi/-2-metil-propionsav 7,6 g (48 mmól) 4-(3-aminopropil)-fenol 100 ml abszolút piridinnel készített oldatát 20,0 g (96 mmól) 4-Ídórcinnamoilkloriddal elegyítjük, kb. 15 percig 80-90 °C-on keverjük, kissé lehűtjük, és a reakciókeveréket 2 liter jeges vízbe öntjük. A csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. Kvantitatív kitermeléssel kapjuk a 4-klórfahéjsav-//4-[3- (4-klórcinnamoilamino)-propil]-fenil/-észtert, amelynek olvadáspontja 159-161,5 °C (etilacetát és Ugróin elegyéből). A fenti észter 22,9 g-jának (47 mmól) 250 ml metanollal és 75 ml (75 mekv) 1 n káliumhidroxid-oldattal készített keveréket 6 órán át keverjük 40—50 °C-on, majd 75 ml (75 mekv) 1 n sósavval elegyítjük. A kivált csapadékot leszívatjuk és a képződő 4-klórfahéjsavat nátríumhidrogénkarbonát-oldattal kimossuk. További vizes mosás, leszívatás és szárítás után az anyagot etilacetát és ligroin elegyből átkristályosítjuk. 14,2 (az elméleti kitermelés 96%-a) 4-[3-(4-klórcinnamoilamino)-propil]-fenolt kapunk, amely 127—129°C-on olvad. A fenti fenol 15,1 g-jának (48 mmól) 13,2 g (96 mmól) vízmentes káliumkarbonát és 250 ml butanon-2 keverékét keverés közben 2 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük. Ezután 14,1 g (72 mmól) 2-bróm-2-metil-propionsavetilésztert és spatulányi mennyiségű káliumjodidot adunk hozzá, majd 24 órán át reflux mellett forraljuk. Újabb 7,0 g (36 mmól) 2-bróm-2-metil-propionsavetilészter és 6,6 g (48 mmól) káliumkarbonát hozzáadása után további 48 órán át melegítjük a visszafolyatás hőmérsékletén. Ezután leszívatjuk, a szűrletet bepároljuk és a maradékot kloroformmal felvesszük. A kloroformos fázist 2 n nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, semlegesre mossuk, kalciumklorid fölött szárítjuk, végül a kloroformot lehajtjuk. A bepárlási maradékot etilacetát és ligroin elegyéből átkristályosítjuk. 14,2 g (az elméleti kitermelés 69%-a) 2-// 4-[3-(4-klórcinnamoilamino)-propil]-fenoxi ä -2-metil-propionsavetílésztert kapunk, 85— 88 °C-os olvadásponttal. A fenti etilészter 14,0 g (32,6 mmól) 150 ml metanollal készített oldatához 50 ml (50 mekv) 1 n káliumhidroxid-oldatot adunk, 2 órán át 45 °C-on keveijük és ezután 50 ml (50 mekv) 1 n sósavat csepegtetünk hozzá. A metanolt ledesztilláljuk és a finom kristályos csapadékot leszívatjuk. Vízzel mossuk, szárítjuk, majd etilacetát és ligroin elegyéből átkristályosítjuk. A kitermelés 9,6 g (az elméleti 73%-a) 2-//4-[3-(4-klórcinnamoil-amino)-propil]-fenoxi//-2-metil-propionsav, amelynek olvadáspontja 143—145 °C. 7. példa 2-il 4-[2-(4-klórfenoxiacetamino)-etil]-fenoxi //-2-metil-propionsav 18,0 g (72 mmól) 2-[4-(2-aminoetil)-fenoxi]-2- -metil-propionsav 36 ml abszolút piridinnel készített oldatához keverés közben 5—10 °C-on 14,7 g (72 mmól) 4-klórfenoxiacetilkloridot csepegtetünk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakció teljessé tételére még 30 percig keveijük szobahőmérsékleten. Ezután a reakciókeveréket jégre öntjük, tömény sósavval megsavanyítjuk és a kivált olajat kloroformmal felvesszük. A kloroformos oldatot külön-külön kétszer mossuk 0,5 n sósavval és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, megszárítjuk és bepároljuk. Mivel a termék olaj alakjában válik ki, toluol és kloroform elegyével kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk. (A következő példákban ilyen tisztítás nem szükséges.) A kitermelés 25,0 g (az elméleti 83%-a) 2-H 4-[2-(4-klórfenoxiacetamino)-etil]- fenoxi//-2- -metil-propionsavetilészter, amely 61—63 °C-on olvad (ligroin és etilacetát elegyéből). A kapott etilészter 12,0 g-ját (28,6 mmól) 57 ml metanol és 57 ml 1 n káliumhidroxid keverékében az 1. példa szerinti módon elszappanosítjuk, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
