175052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4)-acilamino-alkil(-fenoxi)-alkilkarbonsav-származékok előállítására
3 175052 4 értékes közbenső termékek a ,3-laktám szerkezetű antibiotikumok előállítására. Az I általános képletű vegyületek előállítását az jellemzi, hogy valamely II általános képletű amint - ahol n jelentése a fenti — vagy származékát, adott esetben az amino-, illetve a hidroxilcsoport átmeneti védelme mellett, tetszés szerinti sorrendben egy III általános képletű savval - ahol A és B jelentése a fenti -, vagy ennek származékával és egy IV általános képletű vegyülettel - ahol R.! és R2 jelentése a fenti, X jelentése valamely erős sav, előnyösen hidrogénhalogenid vagy szulfonsav anionja és Y jelentése —COOR3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése a fenti, vagy olyan csoport, amely a kondenzálás után —COOR3 csoporttá átalakítható - reagáltatjuk, vagy abban az esetben, ha R! és R2 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, egy alifás ketonból, kloroformból és valamely alkálifémhidroxidból álló keverékkel reagáltatjuk, majd adott esetben a kondenzálás után egy R3 szubsztituenst önmagában ismert módon valamely más R3 szubsztituenssé átalakítunk és kívánt esetben a kapott vegyületet farmakológiailag elviselhető sójává alakítjuk át. A találmányunk szerinti eljárást előnyösen két lépésben hajtjuk végre. A II általános képletű vegyületnek egyrészt a III általános képletű karbonsavval, másrészt a IV általános képletű vegyülettel való kondenzálását előnyösen úgy végezzük, hogy először a II általános képletű vegyület két reaktívcsopoi-tjának egyikét valamely könnyen lehasítható védőcsoporttal blokkoljuk, a kapott vegyületet a III általános képletű karbonsav valamely származékával, illetve a IV általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a védőcsoportot lehasítjuk és végül ezt a reaktív közbenső terméket reagáltatjuk a még nem alkalmazott IV, illetve III általános képletű vegyülettel. A III általános képletű karbonsav reaktív származékaként elsősorban a halogenidek, anhidridek, vegyes karbonsav-, szénsavanhidridek vagy imidazolidek jönnek szóba. Ezeket, például a Schotten-Baumann reakció körülményei között — vagyis egy tercier amin (így például piridin, dimetilanilin vagy trietilamin) hozzáadásával — reagáltathatjuk a II általános képletű vegyülettel, ennek során inert oldószerként például a tetrahidrofuránt, a dioxánt vagy a tercier amin feleslegét alkalmazhatjuk. Előnyös továbbá a fenolos hidroxilcsoport előzetes blokkolása észterezéssel, de még jobb egy IV általános képletű vegyülettel történő éterezése. Másrészt a II általános képletű vegyület valamely reaktív származékát is reagáltathatjuk egy III általános képletű karbonsavval. A II általános képletű vegyület ilyen reaktív származékaként például a foszforazoamidok említhetők meg, amelyek in situ keletkeznek, ha a hidroxilcsoportján védett II általános képletű vegyület oldatához foszfortrihalogenidet, például foszfortrikloridot adunk. Oldószerként és egyidejűleg savmegkötőszerként ebben az esétben tercier amint, például piridint alkalmazunk. Ha ezt a reakciót karbonsav jelenlétében végezzük, akkor közvetlenül a kívánt védett hidroxücsoportot tartalmazó amidot kapjuk. A II általános képletű vegyületet a IV általános képletű vegyülettel előnyösen úgy reagáltathatjuk, hogy először a II általános képletű vegyület aminocsoportját, például ftálimidcsoporttá való átalakítással megvédjük, amely azután a reakció után például hidroxilaminnal önmagában ismert módon ismét lehasítható. Az aminocsoport védelmére a peptidkémiából ismert egyéb csoportok is használhatók, ezeket a reakció után ismét lehasíthatjuk. Az aminocsoport blokkolására előnyösen az acilcsoportot, így például a formil- vagy az acetilcsoportot alkalmazzuk, amelyeket á reakció után erős bázissal, így például nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal könnyen lehasíthatunk. IV általános képletű reaktív vegyületként elsősorban azok jönnek számításba, amelyekben X egy erős sav, például halogénhidrogénsav vagy szulfonsav anionja. A reakció elősegíthető oly módon, hogy a II általános képletű vegyület fenolos hidroxücsoportját például nátriumalkoholáttal reagáltatva fenoláttá alakítjuk át. A két komponens reakcióját oldószerben, például toluolban, xilolban, metiletilketonban vagy dimetilformamidban végezzük, előnyösen melegítés közben. A IV általános képletű vegyületben —COOR3 csoporttá alakítható Y szubsztituensként például nitril-, karbal de hid- és hidroximetilcsoport jön számításba. A IV általános képletű vegyület helyett a megfelelő ketonból, kloroformból és alkálihidroxidból álló keveréket is alkalmazhatjuk. Ezt a reakciót előnyösen az aminocsoporton acilezett II általános képletű vegyületnek aceton, mint alifás keton jelenlétében való reagál tatásával végezzük [Gazz. Chim. Ital. 77 (1947) 431], Az R3 szubsztituensnek a kondenzálást adott esetben követő átalakítását például a karbonsavészter (R3 = alkilcsoport) megfelelő karbonsavvá való (R3 = hidrogénatom) elszappanosításával végezzük, ásványi savval vagy alkálihidroxiddal, poláros oldószerben (így például a víz, metanol, etanol, dioxán vagy aceton). Az elszappanosítási előnyösen erős bázissal (így például nátrium- vagy káliumhidroxiddal) végezzük, metanol- és víz elegyében, szobahőmérsékleten vagy mérsékelten nagyobb hőmérsékleten. Megfordítva is eljárhatunk, úgy, hogy a karbonsavat észterezzük, a szokásos módon, vagy az adott R3 csoportot tartalmazó észtert átészterezéssel egy másik R3 csoportot tartalmazó észterré alakíthatjuk. A karbonsav észterezését célszerűen savas katalizátor, például hidrogénklorid, kénsav, p-toluolszulfonsav vagy erősen savas ioncserélő gyanta jelenlétében végezzük. Ezzel szemben az átészterezéshez kis mennyiségű bázikus anyag, például alkálifém vagy alkáliföldfémhidroxid vagy alkálialkoholát hozzáadása szükséges. A farmakológiailag elviselhető szerves vagy szervetlen bázissal, például nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, kalciumhidroxiddal, ammóniumhidroxiddal, metilglukaminnal, morfolinnal vagy etanolaminnal alkotott só előállítására a karbonsavat a megfelelő bázissal reagáltathatjuk. Szóba jöhet a karbonsav megfelelő alkálifémkarbonáttal vagy- hidrogénkarbonáttal való keveréke is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
