175046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-származékok előállítására
13 175046 14 A kiindulási vegyületek előállítása A) példa Általános módszer a (XI) általános képletű 5 szulfonát előállítására Az alábbiakban a benzil-klavulanil-szulfát-trimetil-ammóniumsó (el vegyidet) előállítását ismertetjük, azonban a módszer analóg észterek előállítá- 9 10 * sára is alkalmas, amikor is a megfelelő klavulánsav-észter-származékot használjuk. 57,8 mg klavulánsav-benzilészter 0,8 ml száraz dimetilformamidban oldottunk, az oldathoz 55,6 mg trimetilamin-kéntrioxid komplexet adtunk, 15 és a reakcióelegyet 18 órán át hagytuk környezeti hőmérsékleten. Az oldószert vákuumban lepároltuk, a maradékot kloroformmal extraháltuk, a kloroformos oldatot bepároltuk, és a maradékot többször extraháltuk dietiléterrel a klavulánsav-benzilészter 20 eltávolítására. Az éterben nem oldódó olaj az el vegyület, amely 60%-os termeléssel képződött. (Az MMR spektrumban a —CH2 0S03 -proton 4,715 körüli dublettnél jelent meg, míg a kiindulási vegyület esetén 4,24 5 értéknél található). 25 B) példa Általános módszer klavuladién-észter előállítására 30 Az alábbiakban a klavuladién-benzilészter előállítását ismertetjük, azonban a módszer más analóg észterek előállítására is alkalmas, amikor is a megfelelő klavulánsav-észterből indulunk ki. 35 0,2 g klavulánsav-benzilésztert adtunk 0,43 g diciklohexil-karbodiimid, 6 ml száraz dimetilszulfoxid és 3 ml száraz benzol elegyéhez. 0,069 g vízmentes ortofoszforsav 2 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát adtuk az elegyhez, és a reakcióelegyet 4 órán 40 át kevertük szobahőmérsékleten. A vékony-rétegkromatográfiás vizsgálatnál nagyobb Rf-értékű folt kék fluoreszcenciát adott 366 nm-nél. A képződött diciklohexil-karbamidot szűrtük, a szűrletet benzollal hígítottuk, a szerves fázist vízzel mostuk, meg- 45 szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen frakcionálva 71%-os termeléssel kaptuk a klavuladién-benzilésztert (e4 vegyület) színtelen olaj formájában. A kapott diént acetonos oldatban tároltuk 0,01% hidrokinon stabilizátor jelenlétében. 50 Infravörös spektrum: (film) 1810, 1700, 1628, 1565 cm'1. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (II) általános képletű 2-etilidén-l-oxa-detiapenám-3-karbonsav-származékok. továbbá észterei előállítására, ahol Rí jelentése 1—5 szénatomos alkil-. 1-5 szénatomos hidroxi-alkil-. 2-5 szénatomos alkenil-, benzil- vagy norbornil-csoport, R2 jelentése 1—5 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos alkenil- vagy benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy a) valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol R! és R2 jelentése a fenti, egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol A jelentése 1—4 szénatomos alkil-, benzil- vagy metoxi-benzil-csoport, vagy b) valamely (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése az a) változatnál megadott, Q1, Q2 és Q.3 jelentése egymástól függetlenül 1—5 szénatomos alkil-csoport. Q4 jelentése adott esetben klóratommal helyettesített 1-5 szénatomos alkil-csoport, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol Rj és R2 jelentése a fenti, reagáltatunk, végül kívánt esetben egy az a) vagy b) változat szerint kapott (II) általános képletű észtert karbonsavvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként valamely A helyében benzil- vagy metoxi-benzil-csoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületet alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont a) vagy b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület észterét hidrolízissel vagy hidrogenolízissel a megfelelő karbonsavvá alakítjuk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület benzil- vagy metoxi-benzil-észterét hidrogénezzük. 5. Az 1—4. igénypont bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése antibakteriális szerek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet vagy észterét ahol R! és R2 jelen tése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagokkal és kívánt esetben további terápiás szerrel/szerekkel, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 9 rajz, 38 képlet A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 804676 - Zrínyi Nyomda, Budapest 7
