174996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF2Ó-L-argininsó előállítására
3 174996 4 vegyületeket, így 1,2-dimetoxi-etánt, dimetilszulfoxidot vagy tetrahidrofuránt használhatunk fel. A PGF2a-L-argininsó oldatát igen sokféle módszerrel alakíthatjuk ki. Az egyik eljárásmód szerint a PGF2a valamely ismert sójának, például nátrium- vagy trietilammónium-sójának oldatát L-arginil-kationokat hordozó ioncserélő gyantán bocsátjuk át. E műveletben PGF2a-L-argininsót tartalmazó oldatot kapunk. Oldószerként víz és valamely rövidszénláncú alkanol, például metanol vagy etanol, vagy valamely egyéb poláros szerves oldószer elegyét használhatjuk fel. A fenti eljárásban ioncserélő gyantaként szulfonsav-, foszforsav- vagy karbonsav-csoportokat hordozó, fenol-, polisztirftl- vagy akrilsav-típusú kationcserélő gyantákat, továbbá karboximetilcellulóz-, szulfoetilcellulóz- vagy fenetilcellulóz-típusú kationcserélő gyantákat használhatunk fel. Az ioncserés eljárásban kiindulási anyagként felhasználható PGF2a-sók ismert, vagy ismert módszerekkel egyszerűen előállítható vegyületek. A nátriumsót például úgy állíthatjuk elő, hogy PGF2a-t mólekvivalensnyi mennyiségű nátriumhidroxiddal semlegesítünk. A reakciót előnyösen vizes alkanolban hajtjuk végre, ebben az esetben ugyanis a képződött oldatot közvetlenül felvihetjük az ioncserélő gyantára. A PGF2a-L-argininsót tartalmazó oldatot továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy PGF2a-t oldószeres közegben, erélyes keverés közben L-argininnal reagáltatunk. Oldószerként előnyösen rövidszénláncú alkanolokat alkalmazunk, azonban egyéb poláros szerves oldószereket is felhasználhatunk. A PGF2a-L-argininsó elkülönítésének első műveleti lépésében a PGF2a-L-argininsót tartalmazó oldatot lényegében teljes mértékben vízmentesítjük. Vizet tartalmazó oldatok esetén úgy járunk el, hogy az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot szárítjuk, majd a szárított maradékot vízmentes vagy lényegében vízmentes poláros szerves oldószerben oldjuk. Oldószerként előnyösen rövidszénláncú alkanolokat használunk fel. A PGF2a-L-argininsót tartalmazó, vízmentes poláros szerves oldószerrel készített oldatot ezután a só elkülönítése céljából lassú ütemben nagy mennyiségű kicsapószerhez adjuk. Kicsapószerként szerves folyadékokat használhatunk fel. 1 térfogatrész PGF2a_ -L-argininsó-oldathoz célszerűen 10—200 térfogatrész szerves kicsapószert használunk fel. Szerves kicsapószerként előnyösen acetonitrilt alkalmazunk, azonban tetszés szerinti egyéb olyan szerves folyadékot is felhasználhatunk, amely a PGF2a-L-argininsót nem oldja, a PGF2a-L-argininsó oldásához felhasznált poláros szerves oldószerrel azonban elegyíthető. Kicsapószerként például klórozott szénhidrogéneket, így metilénkloridot, széntetrakloridot, triklóretilént vagy tetraklóretilént, hexánt, benzolt vagy bármilyen egyéb, a fenti feltételeknek megfelelő, lényegében nem-poláros szerves folyadékot is alkalmazhatunk. A PGF2a-L-argininsó oldatához adott esetben a kicsapószerbe történő beadagolás előtt kis mennyiségű szerves kicsapószert adunk. Ebben az esetben ügyelnünk kell arra, hogy az oldat ne zavarosodjon A kiadásért felel: a Közgazc 80.399.66-42 Alföldi Nyomda, Deb: meg, és egyéb kedvezőtlen fizikai jelenségek (például habképződés) se lépjenek fel. Ennek megfelelően a poláros szerves oldószerrel készített oldathoz célszerűen legföljebb azonos térfogatú szerves kicsapószert 5 adunk. A PGF2a-L-argininsó elkülönítésének utolsó műveleti lépésében a PGF2a-L-argininsó oldatát lassú ütemben, célszerűen enyhe keverés közben valamely szerves kicsapószerhez adjuk. Ebben az esetben a ter- 10 mék finom eloszlású csapadék formájában válik ki a rendszerből, és hagyományos módszerekkel, például szűréssel könnyen elkülöníthető. A fenti eljárással fehér színű, szabadon folyó, vízben oldható, szilárd terméket kapunk; a termék fizi- 15 kai jellemzői (például folyási jellemzői) azonban nagy nedvességtartalmú atmoszférában hosszú ideig történő tárolás esetén kedvezőtlenül változhatnak. E kedvezőtlen változások elkerülése érdekében aPGF2a-L-argininsót a gyógyszerkészítés előtt, illetve a gyógy- 20 szerkészítés során védeni kell a levegő nedvességtatalmának káros hatásaitól. A levegő nedvességtartalmának káros hatásait ismert módon küszöbölhetjük ki, például úgy, hogy a terméket zárt edényben tároljuk. Injekciós készítmények előállítása céljából a 25 PGF2a-L-argininsóhoz adott esetben pufferanyagokat keverünk, majd vízzel vagy vizes nátriumklorid-oldattal a kívánt koncentrációra hígítjuk. Az injekciós készítmények pH-értéke 7 és 9 közötti, célszerűen 8 körüli érték lehet. 30 Az ivarzás szabályozása céljából a kezelendő egyedeknek intramuszkuláris vagy szubkután úton 0,1—100 mg PGF2a-aniont tartalmazó injekciós oldatot adunk be. A pontos dózis a kezelendő állat fajától, méretétől és testsúlyától függően változik (lásd a 35 farmakológiái kezelésre vonatkozó, korábban idézett közleményeket). A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példában ismertetjük. Példa 40 10 ml metanolban erélyes keverés közben 2,143 g PGF2a-t és 1.010 g L-arginint oldunk. A kapott oldatot 10 ml acetonitrillel hígítjuk, majd enyhe keverés közben 500 ml acetonitrilbe csepegtetjük. A kivált • csapadékot nitrogén-atmoszférában kiszűrjük, aceto- 45 nitrillel mossuk, és nitrogénáramban 30 percig szárítjuk. 2,748 g PGF2a-L-argininsót kapunk; op.: 45.0-55,1 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás PGF2a-Ltargininsó szabadon folyó, szi- 50 lárd anyagként történő elkülönítésére a só poláros szerves oldószerrel készített, vízmentes oldatából, azzal jellemezve, hogy PGF2a és L-arginin rövidszénláncú alkanollal készített, vízmentes elegyét lassú ütemben egy szerves kicsapószerhez adjuk, és a kivált csa- 55 padékot elkülönítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy rövidszénláncú alkanolként metanolt használunk fel. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 6(1 módja, azzal jellemezve, hogy szerves kicsapószerként acetonitrilt használunk fel. sági és Jogi Könyvkiadó igazgatója cen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
