174980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-alkilkarbonsav-származékok előállítására
11 174980 12 közvetlenül is alkalmazhatjuk a reakcióban. Ebben az esetben fontos, hogy száraz és az m-brómanizolhoz képest sztöchiometrikus összetételű legyen. 2. 3’-klór-3-hidroxibenzofenon előállítása Az 1) pont szerint előállított éter 26 g-ját és 60 ml klórbenzolt helyezünk egy 250 ml-es egynyakú lombikba, és 35 g alumíniumkloridot adunk hozzá kis részletekben. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percig melegítjük, lehűlni hagyjuk 60°C-ra, majd tömény sósav (d=l,18) és jég elegyére öntjük. Ezt az elegyet 1 órán át keverjük, és a kicsapódó szilárd anyagot leszűrjük és petroléterrel a klórbenzol utolsó nyomait is kimossuk belőle. Az így kapott fenol (20 g) olvadáspontja 104 ®C, és további tisztítás nélkül felhasználható. 3. A kívánt XXVII általános képletű sav előállítása Az előző pont szerint előállított fenolból 33 g-ot, 400 ml vízmentes acetont és 32 g nátriumhidroxidot helyezünk egy 1000 ml-es 3-nyakú lombikba. Az elegyet visszafolyó-hűtő alkalmazása mellett 15 percig melegítjük. A melegítést abbahagyva cseppenként kloroform és 80 cm2 3 aceton elegyét adjuk hozzá. A reakció exoterm és az elegy 2/3 részének hozzáadásáig forrásban tartja a reakcióelegyet. A fennmaradó 1/3 résznél külső melegítésről kell gondoskodnunk, hogy a reakcióelegy forrásban maradjon. A hozzáadás befejeztével még 2 óráig forrásban tartjuk az elegyet, majd az acetont vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel felvesszük és a keletkezett lúgos kémhatású vizes fázist éterrel kétszer mossuk. Az éteres fázist, ami a keresett savat és az el nem reagált fenolt tartalmazza, 20 g/liter töménységű nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Ezt az űj vizes fázist 0°C-on intenzív keverés közben megsavanyítjuk, a kívánt sav kicsapódik belőle. Hexánból átkristályosítva a sav olvadáspontja 98 °C. Súly 27 g. 4. példa 3-(a-furoil)-fenoxiecetsav előállítása (XXIX képlet) 1. 3-brómfenoxi-acetaldehid dimetilacetáljának előállítására 350 ml vízmentes etanol, 17,3 g (0,1 mól) 3-brómfenol, 5,6 g (0,1 mól) káliumhidroxid és 15 g (0,12 mól) klóracetaldehid-dimetilacetál elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át melegítjük. A reakció befejeztével az elegyet leszűrjük, az alkoholt elpárologtatjuk, és a maradékot éterrel felvesszük. Az éteres fázist 20 g/liter töménységű vizes nátriumhidroxid oldattal mossuk, majd vízzel semlegesre mossuk. Az éteres fázist szárítva, csontszénnel színtelenítve és vákuumban bepárolva olajos maradékot kapunk, amit vákuumban átdesztillálunk. A kívánt termék 0,1 Hgmm nyomáson 98-100 °C között megy át. Súly: 24 g, kitermelés 92%. 2. 3-(a-furoil)-fenoxiacetaldehid előállítása (XXX képlet) 13,1 g (0,1 mól) előző pontban előállított terméket feloldunk 50 ml vízmentes éterben. Az oldatot -15 *C-ra hűtjük és éterben oldott, 0,105 mól butillítiumot (1,6 mól/liter) adunk hozzá cseppenként. Ennek befejeztével 5 g-os részletekben 13,65 g (0,105 mól) vízmentes nátrium-2-furoátot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet változatlanul —15 *C-on tartjuk. Az adagolást úgy ütemezzük, hogy körülbelül 10 percig tartson, majd ezután az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk lehűlni, ahol azt 17 óráig keverjük. A reakcióelegyet ezután 500 ml vízzel hidrolizáljuk, éterrel extraháljuk és az éteres fázist N nátriumhidroxid oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, színtelenítjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat (15 g) 50 ml alkohol és 5 ml tömény sósav (d=l ,18) elegyével felvesszük és 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. Ezután az alkoholt lehajtjuk és a maradékot éterrel felvesszük. Ezt az éteres fázist N nátriumhidroxid oldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot vákuumban ledesztilláljuk. A kívánt aldehid (11,5 g) 0,05 Hgmm nyomáson 143 °C és 144 °C közötti hőmérsékleten megy át. Kitermelés: 50%. 3. A kívánt (XXIX) képletű sav előállítása A 2. pont szerint készített aldehid 10 g-ját 50 ml vízben szuszpendáljuk. Intenzív keverés közben 8,5 g ezüstnitrátból és 30 ml 4N nátriumhidroxid oldatból készült ezüstoxid szuszpenziót adunk hozzá. A keverést szobahőfokon 3 óráig folytatjuk, majd az elegyet Büchner tölcsérben leszűrjük. A nátriumhidroxidot tartalmazó oldatot 0 °C-on sósavval 1 pH-ra savanyítjuk. A kívánt sav kicsapódik. Etanolból átkristályosítva 7 g savat kapunk. Op.: 126 ®C. Számos, a találmány szerinti előállított vegyületet sorolunk fel a II, III és IV táblázatban. Továbbá, a gyógyászati hatásokat, melyeket néhány termékre vonatkozóan az alábbiakban leírunk, az V. táblázatban összegezzük. T0 időpillanatban, majd T+15 óra múlva a kísérleti állatoknak (250—300 g súlyú WISTAR hím patkányok) orálisan 100 mg/kg (észter) vagy 50 mg/kg (sav) vizsgálandó vegyületet adtunk be 3%-os vizes gumi oldatban szuszpendálva. A hipolipidémiás és a hipokoleszterinémiás hatást úgy határoztuk meg, hogy kiszámítottuk a teljes zsírtartalom és a teljes koleszterintartalom százalékos csökkenését T0 és T+39 óra között eltelt időben. A kapott százalékot korrigáltuk annak megfelelően, hogy a fenti paraméterek milyen mértékben csökkentek akkor, ha összehasonlításképpen csak gumit tartalmazó vizet adagoltunk. A patkányokat a kísérlet megkezdése előtt 15 órával koplalásra fogtuk és a kísérlet teljes ideje alatt koplaltattuk. Hipolipidémiás és hipokoleszterinémiás szempontból különösen az alábbi vegyületek voltak értékesek: 2-metil-2-[3-(4-klórbenzoil)-fenoxiJ-propionsav, 2-metil-2-[3-(3-klórbenzoil)-fenoxi]-propionsav, 2-metil-2- -[3-(3-trifluormetil-benzoil)-fenoxi]-propionsav, 2-metil-2-(3—4-tri fluormetilbenzoil/-fenoxi)-propionsav, 2-metil-2-[3-(4-nietil-3-fluorbenzoil)-fenoxi]-propionsav, 2-metil-2-[3-(a-hidroxi-4-brómbenzoil)-fenoxi-]-propionsav, 2-metil-2-[3-(oí-hidroxi-4-brómbenzil)-fenoxij-propionsav, 2-metil-2-[ 3-(4-klórbenzil)-fen-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
