174973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-alkil-16-hidroxiprosztánsav-származékok előállítására
7 174973 8 2,14 mólos n-butil-lítiumot adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, melyhez ezután keverés közben 10 ml éterben 4,46 g réz-l-pentinilid-bisz(hexametil-foszfon-triamid)-ot (réz-l-pentinilidből és hexametil-foszfon-triamidból előállítva) tartalmazó oldatot adunk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 5 ml éterben oldott 1,6 g metil-7-[3(RS)-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-5-oxo-ciklopent-l -en-il]-heptanoátot csepegtetünk hozzá. Az elegy et 2 óra hosszat mintegy —60 °C hőmérsékleten, majd további 1 óra hosszat —40 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet éter és hígított sósav elegyére öntjük, az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szűrjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva, és 5% etil-acetátot tartalmazó benzol eleggyel eluálva tisztítjuk. Az eluátumból az oldószert ledesztillálva racém metil-7 - {3(R)-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-2/3-[4-metil4(RS)-(trietil-szilil-oxi-1 -transz-oktenil ]-5 -oxo-ciklopent-la-il} heptanoátot kapunk. Ebből a vegyületből 2 g-ot 50 ml ecetsav, víz és tetrahidrofurán 3:1:1 arányú elegyében oldunk, és az oldatot 16 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd éterrel hígítjuk. Az éteres oldatot vízzel többször mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva, 60% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva tisztítjuk. Az eluátumot bepárolva sárga olajként racém metil-7-{3(R)-hidroxi-2/3-[4(RS)-hidroxi-4-metil-l -transz-oktenil ]-5-oxo-ciklopent-1 a-ilj-heptanoátot kapunk. NMR spektrum sávjai: 60,93, 61,21 és 64,07. Kitermelés: 55%. Ez utóbbi izomer keveréket kromatografálva racém metil-7- {3(R)-hidroxi-2/3-[4(R)-hidroxi4-metil-l-transz-oktenil]-5-oxo-ciklopent-la-ilJ -heptanoátot (kitermelés: 45%) és racém metil-7-{3(R)-hidroxi-2/3- -[4(S)-hidro xi-4-metil-l -transz-oktenil]-5-oxo-ciklopent-la-ilj -heptanoátot kapunk (kitermelés: 45%). A szétválasztást High Performance Liquid Chromatography segítségével végezzük (HPLC). A HPLC rendszer nagynyomású kompresszorból, injektorból és szabályozható hullámhosszú detektorból (200 nm-nél) áll. A kromatográfiához Whatman Particil— 10PAC (25 cmX4,6 mm) oszlopot használunk. Az, eluens 2,9% etanol és 97,1% ciklohexán elegye és az áramlási sebesség 2,0 ml/perc. Az oszlop belépő nyomása 2000 psi. 3. példa A 2. példa eljárásában ekvivalens mennyiségű metil-7 -[ 3(RS)-(tetrahidropiran-2-il)-5-oxo-ciklopent-l-en-ilj-hept-5-cisz-enoátot alkalmazva racém metil-7- - {3(R )-hidroxi-2/l-[4(R)-hidroxi4-metil-l-transz-oktenil ]-5-oxo-ciklopent-la-il] -hept-5-cisz-enoátot (kitermelés: 25%) és racém metil-7-£3(R)-hidroxi-2/3-[4(S)-hid roxi4-met il -1 -transz-okteml ]-5 -oxo-ciklopent-1 a-il]-hept-5-cisz-enoátot (kitermelés: 25%) kapunk. NMR spektrum: 61,19, 62,75 és 64,09. 4. példa 25 g racém metil-7 - (3(R)-hidroxi-2/3-[4(S)-hidroxi-4 - m e t il-1 -transz-oktenil]-5 -oxo-ciklopent-1 a-ilj -heptanoát, 10 g ecetsavanhidrid és 10 ml piridin elegyét 4 szobahőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk, majd lassan, feleslegben alkalmazott vizes citromsavoldatra öntjük. A kapott vizes elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd éterrel többször extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat hideg vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva és etil-acetátot tartalmazó benzollal eluálva racém metil-7-{3(R)-acetoxi-2/3-[4(S)-acetoxi-4 - metil-transz-1 -oktenil]-5-oxo-ciklopent -1 a-ilj -heptanoátot kapunk. IR-spektrum: jellemző sáv 1745 cm-1 hullámszámnál. Kitermelés: 60%. 5. példa 2 g 4-metil-l-oktin-4(RS)-ol-trietil-szilil-éter és 10 ml hexán oldatához -30 °C hőmérsékleten toluolos oldatban 7 g 20%-os diizobutil-alumínium-hidridet adunk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk, majd 2 óra hosszat mintegy 60 °C hőmérsékleten melegítjük, ezután —60 °C hőmérsékletre hűtjük és 10 ml éterben oldott 0,96 g m e t i 1 -(3-hidroxi-5 -oxo-ciklopent-1 -en-il)-heptanoátot adunk hozzá. A keverést —60 °C hőmérsékleten 2—3 óra hosszat folytatjuk. A reakció befejezése után az elegyet éter és 1 n sósav keverékére öntjük, az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva és 10% etil-acetátot tartalmazó benzollal eluálva racém metil-7-{3(S)-hidroxi-- 2/3- [ 4-metil-4(RS)-(trietil-szilil-oxi)-1 -transz-oktenilj-5-oxo-ciklopent-1 a-ilj -heptanoátot kapunk. Ez utóbbi terméket ecetsav, víz és tetrahidrofurán 3:1:1 arányú elegyében oldjuk, szobahőmérsékleten 16 óra hosszat tartjuk, majd az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel többször mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva racém metil-7-{3(S)-hidroxi-2/3-[4-(RS)-hidroxi4-- m e t i 1 -1 -transz-oktenilj-5 -oxo-ciklopent-1 a-ilj -heptanoátot kapunk. Kitermelés: 35%. NMR spektrum: 64,37 és 66,68. 6. példa Az 5. példa eljárása szerint ekvivalens mennyiségű 4,5,5-trimetil-1 -oktin4-(RS)-ol-trietil-szilil-étert alkalmazva racém metil-7-{3(S)-hidroxi-2/3-[4(RS)-hidroxi-4,5,5-t rime til-1 -transz-ok tenil]-5-oxo-ciklopent-1 a-ilj-heptanoátot kapunk. NMR spektrum sávjai: 60,87,61,2,63,68 és 65,7. Kitermelés: 30%. 7. példa 0,368 g racém metil-7- {3(R)-hidroxi-2/3-[4(RS)-hidroxi-4-metil-l-transz-oktenil]-5-oxo-ciklopent-la-il}-heptanoát és 5 ml tetrahidrofurán oldatát -78 °C hőmérsékletre hűtjük, melyhez tetrahidrofuránban 3,32 ml 0,9 n lítium-perhidro-9b-bór-fenil-hidrid olda-5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65
