174961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidil-kinazolinszármazékok előállítására

17

174961

18

dinoJ-6,7-dimetoxi-kinazolint (1,5 g) kapunk; olvadáspont 192—194 .

Elemzés a C2, H3, Ns 03 képletre :

C% H%

N%

Számított: 62,8, 7,8,

17,4;

5

Talált: 62,4, 8,0

17,8.

A 79. példa eljárását használva a következő vegyületeket állítjuk elő 4-(4-amino-piperidino)-6,7-dimetoxi-kinazolinból, foszgénből és megfelelő aminból kiindulva. A vegyületeket a jelzett formában izolálják. A számított és talált elemzési adatokat közöljük, az utóbbiak zárójelben szerepelnek.

XIII általános képletű vegyidet V. táblázat

Pél- R1 R Y’ Y’helyzete a Só(szabad bázis)hidrát Elemzés%

da piperidin Op. °C (A talált zárójelben)

magban

C

H

N

80. H

H —NHCONH—CH2CH(CH3)2 4-helyzet Monotartarát;

53,62

6,56

13,03

122-135

(53,39

6,68

13,31)

81. H

H 38 képlet

4-helyzet Dihidroldorid;

53,39

6,61

14,82

196-201°

(53,87

6,48

15,54)

(nem tartozik az oltalmi körbe)

82. H

H -NHCONH(CH2)4OH

4-helyzet Szabad bázis;

59,54

7,24

17,36

131-145°

(58,96

7,04

16,97)

83. H

H —NHCONH(CH2 )2-(2-piridil)4-helyzet Szabad bázis;

63,29

6,47

19,25

199-201°

(63,26

6,37

18,96)

84. H

H -NHCONHCH2CH=€H2

4-helyzet Szabad bázis;

61,44

6,78

18,85

211-214°

(61,13

6,81

18,85)

85. H

H -nhconhcoh2c=ch

4-helyzet Monohidrát;

58,90

6,50

18,07

187-190°

(59,55

6,30

17,91

86. példa

87. példa

7. reakcióvázlat 35

4-(4-Amino-piperidino)-6,7-dimetoxi-kinazolint (2,9 g, előállítva a 44. példa A) része szerint) és N-[3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propionil-oxi]- 40 •szukcinimidet (2,9 g) száraz kloroformban (40 ml) 2 óráig szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyet szűrjük és a szűrletet vizes nátrium-karbonát-oldattal (10%, súly per térfogat) kezeljük, majd a szerves fázist megszárítjuk (Na2C03) és vákuumban szárazra 45 pároljuk. A terc-butoxi-karbonil-csoport eltávolítása céljából a maradékot metanolban (40 ml) oldjuk, majd 2N vizes sósavoldatot (12 ml) hozzáadva 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradék hidrokloridot újra 50 meglúgosítjuk (5N NaOH) és kloroformmal extraháljuk. A koncentrált kloroformos oldatot „Florisil”-lal megtöltött oszlopon bocsátjuk át és kloroform-metanol-eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítve és vákuumban szárazra párolva nyers 4-[4-(beta- 55 -amino-propionamido)-piperidino]-6,7-dimetoxi-kinazolint kapunk, melyet etanolban oldunk és dimaleátsóvá alakítunk át izopropanolos maleinsavoldattal való kezelés útján. Acetonitrilből átkristályosítva tiszta dimaleátot (500 mg) kapunk; olvadáspont 166—170*. 60

A 86. példa eljárását alkalmazva, de 4-(4-amino-piperidino)-6,7-dimetoxi-kinazolinból és N-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-izovaleril-oxi]-szukcinimidből kiindulva, és az utolsó előtti lépésben maleinsav helyett sósavat használva 4-[4-(alfa-amino-izovaleramido)-piperidino]-6,7 -dimetoxi-kinazolin-dihidroklorid-dihidrátot izolálunk; olvadáspont 218—222*.

Elemzés a C20

h29nso3

képletre:

c%

H%

N%

Számított:

48,38,

7,11

14,11;

Talált:

49,23,

6,86,

13,78.

88. példa

A 86. példa eljárását használva, N-(alfa-metoxi-acetil-oxi)-szukcinimidből és 4-(4-amino-piperidino)-6,7- -dimetoxi-kinazolinból kiindulva 4-[4-(alfa-metoxi-acetamido)-piperidino]-6,7 -dimetoxi-kinazolint állítunk elő; olvadáspont 133—135°.

Elemzés a Cj sH24N404 képletre:

C% H% N%

Számított: 59,98, 6,71, 15,55;

Talált: 59,77 6,82, 15,15.

89. példa

Elemzés a CliH2sNs03-2C4H404 képletre: „ C% H% N%

Számított: 52,8, 5,6, 11,8;

Talált: 51,9, 5,6, 11,7.

A) rész

4-[4-(alfa-Bróm-acetamido)-piperidino]-6,7-dimet- 65 oxi-kinazolin előállítása

9