174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
19 174960 20 képződik. Figyelembe véve az említett tényezőket, általában több órás — pédául éjszakán át tartó — reakcióidőket használunk. Mint fentebb említettük, az R1 szubsztituens bármilyen adott jelentése mellett a lia és Ilb általános képletű vegyületek, melyekben R2 és R3 hidrogénatomot jelent, egyensúlyi keverék formájában léteznek és azt találtuk, hogy e keverék alkilezése után kapott nyerstermék ugyancsak keveréket tartalmaz. A keverék mono-alkilezett termékekből áll, melyekben az újonnan bevitt alkanoil-oxi-metil-csoport a tetrazolrésznek 1- vagy 2-helyzetű nitrogénatomján helyezkedik el. A termékek aránya több tényezőtől függ, így a penamvegyület szerkezetétől, az alkilezőszer szerkezetétől és a reakciókörülményektől. Egyes esetekben csaknem kizárólag egyfajta izomer képződhet. Bár a termékek keveréke szokásos módszerekkel, például kromatográflával szétválasztható, mindkét izomer mikrobaellenes tulajdonságokkal rendelkezik és az izomerek keveréke szükség esetén felhasználható a további szintetikus átalakításokhoz, a később leírtak szerint. Az alkanoil-oxi-alkil-halogenidek vagy ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok [Ulich és Adams, J. Am. Chem. Soc., 43, 662 (1921); Dæhne és munkatársai, J. Med. Chem., 13, 607 (1970)]. Az E módszer olyan Ha és Hb általános képletű vegyületek előállítására alkalmas, ahol R2 és R3 hidrogénatomot, alkanoil-oxi-metil-, l-(alkanoil-oxi)-etiI- vagy ftalidil-csoportot és R1 (5) általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiban R7 a korábban megadott jelentésű és Q karboxü-, szulfo-amino-, karbamoil-, amino- vagy -NH-(CO-CH2-NH)m-CO-Z általános képletű csoportot jelent. Ez a módszer a C módszerrel előállított bizonyos Ha és Hb általános képletű vegyületeken végzett további átalakításokból áll. (gy azok a Ha és Hb általános képletű vegyületek, ahol Q karboxilcsoport, a megfelelő Ha és Hb általános képletű vegyületekből - ahol Q fenoxi-karbonil-, szubsztituált fenoxi-karbonil- vagy indanil-oxi-karbonil-csoport - állíthatók elő a fenoxi-karbonil-, szubsztituált fenoxi-karbonil- vagy indanil-oxi-karbonil-csoport kíméletes hidrolízise és a karboxilcsoport felszabadítása útján. A reakció végrehajtása céljából a kiindulóanyagot enyhén lúgos vizes oldószerrendszerrel kezeljük, amíg a hidrolízis tökéletesen végbemegy, például a 3 679 801 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom szerint. Azok a vegyületek, melyekben Q szulfo-amino-csoportot jelent, a megfelelő Ha vagy Ilb általános képletű vegyületekből - ahol Q aminocsoport - állíthatók elő közvetlen szulfonálás útján. A szulfonálás célszerűen a 3 381 001 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírt módszerrel hajtható végre. Azok a vegyületek, melyekben Q karbamoil-csoportot jelent, a megfelelő vegyületből - ahol Q fenoxi-karbonil- vagy előnyösen egy vagy több elektronvonzó csoporttal helyettesített fenoxi-karbonil-csoport - ammóniás kezelésed állíthatók dő. Különösen kedvező szubsztituált fenoxi-karbonil-csoport a nitro- és dinitro-szubsztituált fenoxi-karbonil-csoport és a reakció jól ismert módszerekkel hajtható végre [Johnson, J. Am. Chem. Soc. 75,3636 (1953)]. Azok a vegyületek, ahol Q egy 1ÍL —NH—(CO—CH2—NH)m—CO—Z általános képletű csoport, mely utóbbiban m=0 és Z 1—6 szénatomszámú alkil-, fenil-, helyettesített fenil-, furil-, tienil-, piridil- vagy pirrolilcsoportot jelent, a megfelelő lia és Hb általános képletű vegyületből — ahol Q aminocsoport — állíthatók elő alkalmas karbonsav aktivált származékával reagáltatva. A karbonsav aktiválásának és az acilezésnek a C módszer alatt leírt eljárásai használhatók ennél a módszernél is. Sok esetben a karbonsav savkloridjának a használata igen előnyös. Azok a vegyületek, ahol Q egy -NH—(CO-CHj—NH)m—CO—Z általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiban m = 0 és Z amino-metil-csoport, a megfelelő Ha vagy Hb általános képletű vegyületből állíthatók elő glicinnel való kapcsolás útján. A kapcsolási eljárás lépései során 1) megvédj ük a glicin aminocsoportját; 2) az N-védett glicin karboxilcsoportját aktiváljuk; a képződött közbenső terméket a fenti Ila vagy Hb általános képletű vegyülettel, vagy ennek sójával reagáltatjuk; és 4) eltávolítjuk az N-védőcsoportot. E lépések célszerűen a 681 660 számú belga szabadalmi leírás alapján hajthatók végre. Azok a vegyületek, ahol Q egy -NH—(CO-CH2- -NH)m-CO-Z általános képletű csoport, mely utóbbiban m = 0 és Z guanidino-csoportot jelent, a megfelelő Ha vagy Hb általános képletű vegyületből - ahol Q aminocsoport - állíthatók elő, guanil-karbamoil-csoport bevitelére alkalmas vegyülettel reagáltatva. Az utóbbi vegyületek - melyek 4-guanil-szemikarbazidot salétromossav-forrással, vagy bizonyos oldószerekkel reagáltatva állíthatók elő - különösen értékesek ebben az eljárásban. Az ilyen vegyületek előállítását és használatát a 3 579 501 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom írja le. Az „amidino”csoport elnevezés a guanilcsoport elfogadott szinonimája. Azok a vegyületek, ahol Q egy -NH-(CO-CHj-NH)m-CO-Z általános képletű csoport, mdy utóbbiban m = 0 és Z guanidino-metil-csoportot jelent, a megfelelő Ila vagy Hb általános képletű vegyületekből- ahol Q aminocsoport - állíthatók elő guanidino-ecetsav savklorid-hidrokloridjával reagáltatva. A reakciót szokás szerint úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási penamvegyületnek vagy sójának poláris szerves oldószenei, mint NJ'í-dimetil-formamiddal vagy N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatát körülbelül 0 “C-on guanidino-acetil-klorid-hidrokloriddal kezeljük. A reakció szokásosan 2 óra alatt teljesen lezajlik. A kiindulóanyag sóját azokban az esetekben használjuk, amikor R2 vagy R3 jelentése hidrogénatom; alkalmas sók például az alkálifémsók és tercier-amin sók. A termék jó kitermelése érdekében legalább 1 mólekvivalens, előnyösen legfeljebb 4 mólekvivalens acilezőszert kell használnunk. Azok a vegyületek, ahol Q egy -NH—(CO-CH?—NH)m—CO—Z általános képletű csoport, mdy utóbbiban m = 0 és Z acil-amino-, benzamido-, szubsztituált benzamido-, tiofénkarbox-amido-, furánkarboxamido- vagy piridinkarboxamido -csoportot jelent, a megfelelő Ha vagy Ilb általános képletű vegyületekből- ahol Q aminocsoport - állíthatók elő alkalmas adl-izodanáttal reagáltatva. Az acil-izocianátok előállítása és a reakció végrehajtása a 3 479 339 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint történhet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
