174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
11 174960 12 Figyelembe véve a találmány szerint előnyben részesített Ha és Ilb általános képletű — ahol R1 acilcsoport és R2 és R3 hidrogénatom -, mikrobaellenes vegyületek szintézisére használandó módszereket, kiindulhatunk a jól ismert 6-amino-penicillánsav (6-APA) közbenső termékből; e reakció végrehajtásának néhány lehetséges útját az I. reakcióvázlatban tüntetjük fel. Azok a Ha és Ilb általános képletű mikrobaellenes vegyületek, amelyekben R1 acilcsoportot és R2 és R3 alkanoil-oxi-metil-, l-(alkanoil-oxi)-etil- vagy ftalidilcsoportot jelent, a II. reakcióvázlatban ismertetett utakon állíthatók elő. A II. reakcióvázlatban azonban az egyszerűség kedvéért az R26 szubsztituenst a tetrazolgyűrűnek csak az 1-helyzetű nitrogénatomjához kötődve tüntetjük fel, holott — a későbbiekben leírtak szerint — 5-monoszubsztituált tetrazolok alkilezése monoalldlezett termékek keverékét eredményezi, ahol az újonnan bevitt csoport a tetrazolgyűrűnek akár az 1-, akár a2-helyzetű nitrogénatomján helyezkedhet el. Az I. reakcióvázlatból kitűnik, hogy azok a Ha és IVa általános képletű vegyületek, melyekben R2 tetrazolü-penamnitrogén-védőcsoportot jelent, miért fontos közbenső termékek a találmány szerinti mikrobaellenes hatóanyagok előállításához. A tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoport természetét tekintve e csoportnak két funkciót kell betöltenie. Először lehetővé kell tennie olyan IVa általános képletű vegyületek szintézisét, ahol R5 amino-védőcsoport és R2 a fenti.tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoport. Másodszor eltávolíthatónak kell lennie olyan Ha általános képletű vegyületről, ahol R1 acilcsoport és R2 a tetrazolil-penam-nitrógén-védőcsoport; vagy olyan IVa általános képletű vegyületről, ahol R5 hidrogénatom és R2 a tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoport; vagy olyan IVa általános képletű vegyületről, ahol Rs amino-védőcsoport és R2 a tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoport, minden esetben a penam-gyűrűrendszer károsítása nélkül. A később közlendők alapján a találmányban használható tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoportokat nem minden Ha és IVa általános képletű vegyületről kell eltávolítani. A tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoportot a következő három vegyületféleségnek legalább egyikéről kell eltávolítani: a) olyan Ha általános képletű vegyületek, ahol R1 acilcsoportot és R2 tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoportot jelent; b) olyan IVa általános képletű vegyületek, ahol Rs hidrogénatomot és R2 tetrazolil-nitrogén-védőcsoportot jelent; és c) olyan IVa általános képletű vegyületek, ahol R5 amino-védőcsoportot és R2 tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoportot jelent. Az adott tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoport eltávolítására alkalmas körülményeket a szakember ismeri. Ezen felül a penam-gyűrűrendszer épségét megőrző reakciókörülmények is jól ismertek a penamvegyületekre vonatkozó szakirodalomból. Sajátos tetrazolil-védőcsoport a -CH2CH2Y, -C(=0)-0-R14,-S02R14 vagy h vagy i általános képletű csoport, ahol Y jelentése ciano-, 2-7 szénatomszámú alkoxi-karbonil, fenoxi-karbonil-, 1-6 szénatomszámú alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil- vagy -S02—NR1SR16 csoport, mely utóbbiban R15 és R16 hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkil-, benzil- vagy fenilcsoportot jelent; R14 1-6 szénatomszámú alkil-, benzil-, fenilcsoportot vagy legfeljebb fluor-, klór-, brómatom, nitro-, 1—4 szénatomszámú alkil- vagy 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport közül kiválasztott két csoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent; és h vagy i általános képletű csoportban R4 és R17 hidrogénatomot, hidroxil-, nitrocsoportot, fluor-, klór-, bróm-, jódatomot, 1-6 szénatomszámú alkilcsoportot, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoportot, 2-7 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoportot, formil-oxi-, 2—7 szénatomszámú alkoxi-metoxi-, fenilvagy benzil-oxi-csoportot jelent; R1 «hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilvagy fenilcsoport; R19 és R20 hidrogénatom vagy metilcsoport és X oxigén- vagy kénatom. Jellemző tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoport a j általános képletű csoport, ahol Y elektronvonzó csoportot és Y’ hidrogénatomot vagy további elektronvozó csoportot jelent, mely Y-nal azonos vagy attól különböző. Az elektronvonzó csoport funkciója, hogy az Y és Y’ szubsztituenshez kapcsolódó szénatomok hidrogénatomját eléggé savassá tegye ahhoz, hogy a tetrazolilpenam-nitrogén-védőcsoport fordított Michael-reakcióban eltávolítható legyen. Ilyen reakciók a szakirodalomból jól ismertek (például House, „Modern Synthetic Reactions”, W.A. Benjamin, Inc., New York/Amsterdam, 1965. 207. oldal). Tipikus elektronvozó csoport a ciano-, 2—7 szénatomszámú alkoxi-karbonil-, fenoxi-karbonil-, 1—6 szénatomszámú alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil- és S02—NR1SR16 csoport, ahol R15 és R16 hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkil-, fenil- és benzilcsoportot jelent. E védőcsoport különösen előnyös konfigurációjában Y’ hidrogénatomot és Y 2-7 szénatomszámú alkoxi-karbonil- és fenil-szulfonil-csoportot jelent. További alkalmas tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoport a —C(=0) -0—R14 általános képletű csoport. Az ilyen csoport enyhe hidrolízissel, így enyhe lúgos hidrolízissel, vagy nukleofil reagenssel, mint aminnal, tiollal vagy tiolát-anionnal történő kezeléssel eltávolítható. Bár R14 szubsztituensként számos csoport használható, különösen előnyös az 1—6 szénatomszámú alkil-, benzil-, fenil-, és szubsztituált fenilcsoport, például nitrocsoport, fluor-, klór-, brómatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport és 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport közül kiválasztott, legfeljebb két csoporttal szubsztituált fenilcsoport. Még további alkalmas tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoport az -S02—R14 általános képletű csoport. Az ilyen csoport is eltávolítható hidrolízissel, vagy nukleofil reagensekkel történő kezeléssel — hasonlóan az -C(=0)—O—R14 csoporthoz —, ésR14 előnyösen szintén 1—6 szénatomszámú alkil-, benzil-, fenü- és helyettesített fenilcsoport, például nitrocsoport, fluor-, klór-, brómatom, 1-4 szénatomszámú alkil- és 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport közül kiválasztott, legfeljebb két csoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
