174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
7 174960 8 előállíthatjuk a tetrazolilcsoportot, majd a 6-helyzetű szabad aminocsoportot, melyet azután acilezhetünk. A sorrend sajátos megválasztása természetesen függ az illető csoportoktól, de nem okoz problémát a szakembernek, aki ismeri a kérdéses csoportok stabilitását és az alkalmazandó módszereket. így a találmányban különösen lia és Ilb általános képletű vegyületek előállítására alkalmas módszert írunk le, melynek során olyan IVa vagy IVb általános képletű vegyületet acilezünk, ahol R5 hidrogénatomot vagy az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-csoportot jelent és R2 és R3 a fentebb megadott jelentésű. Sajátos eljárást alkalmazunk a IVa általános képletű közbenső termékek előállítására, melyekben R5 védett aminocsoportot és R2 tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoportot jelent; az eljárás során a) 6-(védett amino)-penicillánsavat XIV általános képletű amiddá alakítunk át, ahol R5 amino-védőcsoportot és G tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoportot vagy a szóban forgó eljárás alatt vagy után tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoporttá könnyen átalakítható csoportot jelent, majd b) az amidot imidoil-halogenidet képező vegyülettel reagál tatjuk tercier amin jelenlétében, és c) a képződött imidoil-halogenidet azid-iont leadó vegyülettel reagáltatjuk. Az így kapott új közbenső termékeket Ha és Ilb általános képletű penamvegyületek előállítására használjuk, az alábbiakban részletesen közölt módszerek segítségével. A karboxücsoportot tetrazolilgyűrűvé átalakító eljárásokat is leírjuk. Más szempontból a találmány előnyben részesített kiviteli alakjában a találmány szerinti eljárás úgy tekinthető, mint amelyben a tetrazolilszármazékot a 6-helyzetben amino- vagy védett aminocsoporttal kapcsoljuk össze, majd acilezzük. Az acilezés előtt vagy után a tetrazolü-penam-védőcsoportot eltávolítjuk és az R1 vagy R2 jelentésének megfelelő alkanoil-oxi-alkil-csoport szubsztituenst az acilezés előtt vagy után kapcsolhatjuk a vegyülethez. A találmány további célja, hogy eljárásról gondoskodjék Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok okozta fertőzéses megbetegedések kezelésére és megelőzésére; emberi szövetek, kórházi felületek és egyebek baktériummentesítésére; állati táplálékok kiegészítésére. Ezen eljárások során a 11a vagy Ilb általános képletű vegyületek — ahol R1 acilcsoportot és R2 és R3 hidrogénatomot, 3-8 szénatomszámú alkanoü-oxi-metil-csoportot, 4-9 szénatomszámú l-(alkanoil-oxi)-etil-csoportot vagy ftalidilcsoportot jelent - vagy e vegyületek sóinak hatásos mennyiségét használjuk. Kényelmi szempontból a találmány szerint előállított vegyületeket ,,penam”-származékokként azonosítjuk; e vegyületeket Sheehan és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 75, 3293 (1953)] az e általános képletű szerkezettel definiálták. Bár a „penam”-megnevezés általában nem von magával sztereokémiái meghatározást, a találmány szerint előállított penam-vegyületek sztereokémiája megegyezik a természetben előforduló penicillinekével. Ezzel a terminológiával a jól ismert penicillin G (benzil-penicillin) antibiotikumot 6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavnak jelölik meg. 4 A találmány szerint előállított vegyületek egy része 5-szubsztituált tetrazol, és az 5-szubsztituált tetrazolok az f és g általános képletű két izomer alakban létezhetnek. Mint a szakemberek előtt ismeretes, ha az R2 szubsztituens hidrogénatomot jelent, a két alak dinamikus, tautomer egyensúlyi keverék formájában együtt fordul elő. Ha azonban R2 hidrogéntől eltérő szubsztituenst jelent, a két alak különböző kémiai egységet képvisel, melyek spontánul nem alakulnak át egymásba. A találmány szerint előnyben részesített mikrobaellenes vegyületek és ezek sói Ha és Ilb általános képletűek, ahol R1 szerves karbonsav acilrészét jelenti és R2 és R3 hidrogénatomot, 3—8 szénatomszámú alkanoil-oxi-metil-, 4—9 szénatmoszámú l-(alkanoil-oxi)-etil- vagy ftalidilcsoportot jelent. A Ha és Ilb általános képletű vegyületek mikrobaellenes tulajdonságai nem függnek az R1 acilszubsztituens megválasztásától. Valójában bármilyen karbonsav bármilyen acilrésze alkalmazható R1 szubsztituensként és minden olyan Ha és Ilb általános képletű vegyidet hasznos mikrobaellenes hatással rendelkezik, amelyikben R2 és R3 hidrogénatomot, 3—8 szénatomszámú alkanoü-oxi-metil-, 4—9 szénatomszámú l-(alkanoil-oxi)-etil- vagy ftalidilcsoportot jelent és R1 szubsztituensként acilcsoportot tartalmaz. A karbonsav, amelyből az acilcsoport származik, mono- vagy polikarbonsav lehet. Az „acü’’-csoport fogalmába beletartoznak azon karbonsavak acilcsoportjai, amelyek maguk nem izolálhatok, de léteznek észtereik, amidjaik, savkloridjaik stb. formájában. Mégis különösen kedvező acücsoport-konfiguráció azR7-CO-NH vagy (5) általános képletű csoport, ahol R7 hidrogénatom, 1—12 szénatomszámú alkilcsoport, 2—12 szénatomszámú alkenilcsoport, 3—7 szénatomszámú cikloalldlcsoport, 5—8 szénatomszámú cikloalkenilcsoport, cikloheptatrienil-, 1,4-ciklohexa-dienil-, 4—7 szénatomszámú 1 -amino-cikloalkil-, ciano-metil-, 5-metil-3-fenü-4-izoxazolil-, 5-metil-3-(o-klór-fenü)-4-izoxazolil-, 5-metil-3- -(2,6-diklór-fenil)-4-izoxazolil-, 5-metil-3-(2-klór-6-fluor-fenil)-4-izoxazolil-, az alkoxirészben 1—4 szénatomot tartalmazó 2-alkoxi-l-naftil-, fenil-, fenoxi-, fenü-tio-, piridil-tio-, benzil-, szidnonil-, tienü-, furü-, piridil-, tiazolil-, izotiazolil-, pirimidinil-, tetrazolil-, triazolil-, imidazolil-, pirazolil-, szubsztituált fenil-, szubsztituált fenoxi-, szubsztituált fenil-tio-, szubsztituált piridil-tio-, szubsztituált benzil-, szubsztituált tienil-, szubsztituált furil-, szubsztituált piridil-, szubsztituált tetrazolil-, szubsztituált tiazolil-, szubsztituált izotiazolil-, szubsztituált pirimidinil-, szubsztituált triazolil-, szubsztituált imidazolil- és szubsztituált pirazolilcsoport, ahol minden szubsztituált részt legfeljebb két fluor-, klór-, brómatom, hidroxil-, hidroxi-metil-, amino-, az alkil-csoportokban 1—4 szénatomot tartalmazó N,N-dialkil-amino-, 1-4 szénatomszámú alkil-, amino-metil-, amino-etil-, 1—4 szénatomszámú alkoxi-, 1-4 szénatomszámú alkil-tio-, 2-amino-etoxi- vagy 1-4 szénatomszámú N-alkil-amino-csoport helyettesít; és Q hidrogénatomot, 1—6 szénatomszámú alkil-, hidroxil-, azido-, karboxil-, szulfo-, karbamoil-, fenoxi-karbonil-, indanil-oxi-karbonil-, szulfo-amino-, 5 10 .15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
