174948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2- vagy 3-aminoalkiltio- és aminoalkilszulfinil-indol-vegyületek előállítására
9 174948 10 (A) általános képletű helyettesítetlen (R, = H) vegyületeket először valamely erős bázissal és utána R^ általános képletű megfelelő halogeniddel reagáltatjuk valamely előzőekben megadott megfelelő, közömbös szerves oldószerben. Alkalmas erős bázisok például a nátriumhidrid, lítiumhidrid, nátriumamid és hasonlók, amelyekkel a helyettesítetlen (A) általános képletű vegyületeket lassú ütemben keverjük. A W helyettesítő az RiW halogenidben előnyösen jód- vagy brómatom, bár klóratom is használható. A kívánt terméket ismert módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk. Ezt a reakciót az R) reakcióvázlat szemlélteti. Az (A) általános képletű vegyületeket szabad bázisok alakjában különíthetjük el a szokásosan alkalmazott szintézisek esetében. Ezek a bázis alakú vegyületek átalakíthatok gyógyászatilag aktív nem-toxikus savaddíciós sókká valamely alkalmas savval történő kezeléssel. Ilyen savak például szervetlen savak, így halogénhidrogénsavak, például klórhidrogén, brómhidrogén vagy jódhidrogén, kénsav vagy salétromsav, valamely foszfortartalmú sav, továbbá szerves savak, így ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav. malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, ciklohexilszulfaminsav, szalicilsav, p-aminoszalicilsav, 2-fenoxibenzoesav vagy a 2-acetoxibenzoesav. Megfordítva, a sók szokásos módon szabad bázisokká alakíthatók át. Azt találtuk, hogy az (A) általános képletű vegyületek szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában szapora szívverést csökkentő hatást mutatnak emlősöknél a következő reflexkiváltó tachikardiás vizsgálat során. Bilaterális vagus-átmetszést végzünk érzéstelenített kutyánál [az érzéstelenítést tiopentalnátrium i.v. beadásával végezzük és a-kloralóz (60 mg/kg) ezt követő i.v. befecskendezése útján tartjuk fenn]. Két adag aminofillint (5 mg/kg i.v.) adunk be 15 perces időközökben. Az aminofillin vérnyomáscsökkentő hatása aktiválja a sinus caroticus baroreceptorait, majd ezt követően izgatja a szimpatikus idegrendszert, ez pedig reflexnövekedést okoz a szív-frekvenciában. Tizenöt perccel később a második adag aminofillint, mint vizsgálandó vegyületet beadjuk intravénásán és a szív-frekvenciát 30 perces időszakaszon keresztül feljegyezzük. Azokat a vegyületeket, amelyek legalább 18 sinus pulzus nagyságú szív-frekvenciacsökkentő hatást mutatnak 5 percen át, hatásosaknak tekintjük. Ilyen vegyületek angina pectoris kezelésére használhatók, mivel a szív-frekvencia a szívizom oxigénfogyasztásának fontos meghatározója. A találmány szerinti vegyületek a fenti kísérletnél testsúly kilogramm számítva 0,25 mg-tól 18,5mg-ig terjedő mennyiségben hatásosak. Azt találtuk, hogy az (A) általános képletű vegyületek szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában az emberi vérlemezkék aggregálódását is gátolják, A vegyületek vizsgálatát, amelynek során kollagénanyaggal előidézett aggregációt alkalmazunk 100 pmólos végső koncentrációnál vérlemezkékben gazdag plazmában, zavarosságméréssel Bőm módszere szerint végezzük [G- V. R. Bom, Nature, 194, 927 (1962)]. Az eredményeket az aggregáció akadályozásának átlagos százalékaként fejezzük ki. Jóllehet valamennyi találmány szerinti vegyület hatásosnak bizonyult a fenti kísérletben, azok az (I) általános képletű vegyületek előnyösek elsősorban, ahol Y metilén-csoport, Z pedig tio-csoport. Azt találtuk továbbá, hogy az (A) általános képletű vegyületek kedvező antiszekréciós hatást mutatnak a következő, patkánnyal végzett, akut gyomor-fisztula kísérletnél [Gastroenterogy 50, 45 (I960)]. A vizsgálandó vegyületek antiszekréciós hatását nőstény Sparague-Dawley fajta patkányokon tanulmányozzuk a vegyületnek testsúly kg-ra számítva általában 2,5—40 mg-os adagokban intraduodenálisan (i.d.) való befecskendezése után. A patkányokat vizsgálat előtt 24 órával éneztetjük, vizet azonban tetszés szerinti mennyiségben kapnak, mimellett az állatokat elkülönített ketrecekben tartjuk. A vizsgálat napján a patkányokat megmérjük és úgy választjuk ki azokat, hogy a patkányok csak ±20 g súlyeltérést mutassanak. Éterrel gyengén narkotizált paktányokon sebészeti beavatkozást végzünk. Mihelyt érzéstelenítjük a patkányt, fogait egy kis csípőfogóval kiszedjük. Egy középvonal-vágást végzünk a hason körülbelül 1-1/2 cm hosszúságban és a gyomrot, valamint a duodénumot szabaddá tesszük. Abban az esetben, ha a gyomor ezen a ponton élelemmel vagy ürülékkel van tele, a patkányt félretesszük. 4-0 varratot használva a gyomor alsó részén egy szorítóhüvelyt alakítunk ki ügyelve arra, hogy véredényt ne szúrjunk meg a környéken. Egy lus bevágást készítünk a gyomorban a szorítóhuv cry kozepéuoii és egy kanült, amely egy a végén peremmel rendelkező vinil-műanyagcső, helyezünk a gyomorba és a szorítóhüvelyt szorosan zárjuk a karima köré. Közvetlenül ezután a vizsgálandó vegyületet intraduodenálisan beadjuk 0,5 ml-t számítva 100 g patkány-súlyra. Általában három patkányt alkalmazunk minden egyes anyag vizsgálatához. Az összehasonlításul szolgáló állatok a vivőanyagot kapják, amely szokásosan 0,5%-os vizes metilcellulóz. A vizsgálandó vegyület beadása után a hasfalat és á bőrt egyidejűleg bezárjuk 3—4 darab 18 mm-es sebcsíptetővel és egy szedőcsövet helyezünk a kanülre. A patkányokat ezután külön-külön ketrecbe tesszük, amelyeknek az alján hosszanti rést vágunk, ezen kivezetve a kanült az szabadon lenghet és a patkánynak szabad mozgást enged. A patkányt 30 percig hagyjuk megállapodni, ezután a szedőcsövet elvesszük és egy tiszta csővel helyettesítjük a gyomornedv felfogására. A szedést egy óra hoszszat végezzük. A kísérlet végén a kanült leszedjük és a patkányt elpusztítjuk. Az összegyűjtött gyomomedveket centrifugacsőben víztelenítjük és az üledék tömörítése érdekében centrifugáljuk. A térfogatokat feljegyezzük és 1 ml alikuot mennyiségű felülúszót főzőpohárba teszünk, amely 10 ml desztillált vizet tartalmaz és 0,01 n nátriumhidroxid-oldattal 7-es pH-ig titráljuk. Az eredményeket térfogatra, titrálható savra és összes savra határozzuk meg, ahol: térfogat = gyomomedv összes ml, levonva belőle az üledék, titrálható sav [milliekvivalens/1 ] = a savnak 7-es pH-ig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
