174941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 17Ó-hidroxi-gesztogén-észterek előállítására
9 174941 10 és Y jelentése —0—, vagy —NH—. A reakciót az [I] reakcióvázlat szemlélteti. A IV általános képletű savakat az a) eljárásnál leírtak szerint állíthatjuk elő. A IV általános képletű savak megfelelő származékai például a rövidszénláncú alkanolokkal képezett ortoészterek [Cordes, E. H. in Patai, S. (Ed.): The Chemistry of Carboxylic Acids and Esters, Wiley, London 1969, chapter 13]. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét a példákra korlátoznánk, bár a megnevezett vegyületek kiváltképpen értékesek az elérni kívánt célokhoz. Ezeket a vegyületeket aláhúzott számokkal jelöljük, s ezekre hivatkozunk a biológiai példákban. A példákban megadott MMR adatokat deuterizált kloroformos oldatból Perkin-Elmer R 12, 60 MHz berendezésen mértük. 1. példa 20,0 g 17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion és 145 g klórecetsav-anhidrid keverékét 22 órán át 85 °C-on melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, 200 ml kloroformot adunk hozzá, az oldatot vízzel és vizes nátriumhidrogénkarbonáttal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Olajat kapunk, amelyhez 50 ml étert adunk. A csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot 2 ml tömény kénsav, 100 ml metanol és 100 ml toluol keverékében feloldjuk. Az oldatot 3 órán át 50 °C-on tartjuk, majd bepároljuk, és a maradékot 200 ml kloroformban feloldjuk. Az oldatot vizes nátriumhidrogénkarboMttal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Olajat kapunk, amelyet 25 ml éterrel kezelünk, így 17a-klóracetoxi-pregn4-én-3,20-dion (1, 13,1 g) kristályok válnak ki. A termék olvadáspontja aceton és víz keverékéből végzett átkristályosítás után 216-217 °C. A termék szerkezetét MMR, és IR spektrummal és klóranalízissel igazoltuk. MMR-spektrum: 5-értékek (ppm): 0,70 (s, 3H, H-18), 1,20 (s, 3H, H—19), 2,09 (s, 3H, -COCH3), 4,12 (s, 2H, —CHjCl), 5,80 (széles s, 1H, H-4). Lényegileg hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket is a megfelelő kiindulási anyagokból. A vegyületek szerkezetét a fentiek szerint igazoltuk. 2 3 4 5 6 7 2 17a-brómacetoxi-pregn-4-én-3,20-dion, 3 17a-klóracetoxi-6a-metil-pregn-4-én-3,20-dion, 4 6-klór-l 7a-(2-klór-propioniloxi)-pregna-4,6-dién-3,20-dion, 5 17a-(2-bróm-propioniloxi)-6-metü-pregna-4,6-dién-3,20-dion, 6 17a-brómacetoxi-6a-fluor-pregn-4-én-3,20-dion, 7 6-klór-17a-klóracetoxi-16-metilén-pregna-4,6-dién-3,20-dion, 8 17a-brómacetoxi-6-klór-16a-metil-pregna-4,6-dién-3,20-dion és 9 6-klór-17 a-kló racetoxi-1 a,2a-metilén-pregna-4,6-dién-3,20-dion. 2. példa 80,8 g 4-bróm-vajsav és 68,0 ml trifluorecetsav-anhidrid keverékéhez 80,0 g 17a-hidroxi-pregn4- -én-3,20-diont adunk. A reakciókeveréket 48 órán át 4 °C-on tartjuk, majd jég és diklórmetán keverékébe öntjük. A szerves fázist vízzel és vizes nátriumhidrogénkarbonáttal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Olajat kapunk, amelyet 4 ml tömény kénsav, 200 ml metanol és 200 ml toluol keverékében feloldunk. Az oldatot 3 órán át 50 °C-on tartjuk, majd az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk. 17a-(4-Bróm-butanoiloxi)-pregn-4-én-3,20- -diont (1, 99,0 g) kapunk, amelynek olvadáspontja aceton és víz keverékéből átkristályosítva 134— -135°C. ' A termék szerkezetét az MMR és IR spektrumokkal és brómanaiízissel igazoltuk. MMR-spektrum: 5-értékek (ppm): 0,70 (s, 3H, H-18), 1,20 (s, 3H, H-19), 2,06 (s, 3H,-COCH3), 3,48 (t, 2H, -CH2Br, J = 6 Hz) 5,78 (széles s, 1H, H-4). Lényegileg azonos módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket is, a megfelelő kiindulási anyagokból. A vegyületek szerkezetét a fentiek szerint igazoltuk. 2 17a-(4-klór-butanoiloxi)-19-nor-pregn- 4-én-3,20-dion, 3 17a-{ 5-bró m-pentanoiloxi)-6a-fluor-pregn- 4-én-3,20-dion, 4 17a-(4-bróm-butanoüoxi)-6a-metil-pregn- 4-én-3,20-dion, 5 17a-(4-bróm-butanoiloxi)-6-klór-pregna-4.6- dién-3,20-dión, 6 17a-(4-bróm-butanoüoxi)-6-metil-pregna-4.6- dién-3,20-dion és 7 17a-(4-bróm-butanoiloxi)-6-klór-l a,2a-me tilén-pregna4,6-dié n-3,20-dion. 3. példa 80,0 ml 2 m nátriumhidroxidban oldott 27,2 g tetrabutilammónium-hidrogénszulfáthoz 22,1 g 4-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-fenilecetsavat adunk. A keveréket 3 percig erélyesen keverjük, majd 3x150 ml kloroformmal extraháljuk. A szárított extraktumhoz az 1. példa szerint előállított 24,4 g 17a-klóracetoxi-pregn4-én-3,20-diont adunk, és a keveréket 16 órán át visszafolyatással forraljuk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluensként toluol és etilacetát 2 :1 arányú keverékét alkalmazva. A 0,40 Rf értékű eluált frakció adja a 17a-/4-[N,N-bisz(2- -kló r-etil)-aniino]-fenil-acetoxi-acetoxi/-pregn-4 - é n-3,20-diont (1, 33,4 g), amelynek olvadáspontja metanolból átkristályosítva 72-73 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
