174940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxialkilaminok amino-ketonokká történő átalakítására
MAGYAR SZABADALMI 174940 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Bejelentés napja: 1976. XI. 5. (LE-796) Elsőbbsége: Olaszország: 1975. XI. 6. (29014/75) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 97/10 C 07 D 295/10 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1979. X. 27. TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1980. VIII. 31. Feltalálók: Szabadalmas: Gianantonio Anacleto, Montorsi Giorgio Gruppo Lepetit S. p. A., Milánó, Magni Ambrogio, Osnago vegyészek, Olaszország Milánó, Olaszország Eljárás hidroxialkilaminok aminoketonokká történő átalakítására 1 A találmány eddig kevésbé értékesnek vagy haszontalannak tartott alkoholoknak olyan ketonokká történő átalakítására szolgáló eljárásra vonatkozik, amelyek értékes közbenső termékek fájdalomcsillapító hatású vegyületek előállításánál. 5 Az eljárás pontosabban (I) általános képletű a-1- és f?-dl-diasztereoizomer aminobutanoloknak, ahol R és Rí valamely 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot jelent vagy a két szubsztituens a szomszédos nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino- 10 vagy morfolino-csoportot alkot, Ra pedig 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkil-csoportot képvisel, (II) általános képletű ketonokká, ahol R, Rí és Ra jelentése a fenti, átalakításáfa vonatkozik. 15 Pohland és munkatársai szerint — J. Am. Chem. Soc. 75, 4458 (1953) — az a-dl-l,2-difenil-2-hidroxi-3-rövidszénláncú-alkil-4-helyettesített-aminobután(C2—Cs)alkanoil-származékok jelentős fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, míg a ß-dl-diasztereo- 20 izomereknek lényegében nincs farmakológiai hatása, különösen az a-dl-l,2-difenil-2-hidroxi-3-metil-4-dimetilaminobután-propionát (dl-propoxifén) esetében kimutatták, hogy a fájdalomcsillapító hatás a jobbra forgató (a-d) enantiomemek köszönhető, amelyet 25 széles körben alkalmaznak fájdalomcsillapító gyógyszerek hatóanyagaként (d-propoxifén). Ismeretes a kémiai szakirodalomból, hogy a fájdalomcsillapító hatású l,2-difenil-2-(Cj—^Cs)alkanofloxi-3-rövidszénláncú-aIkü-4-helyettesített-aminobutánok előnyösen 30 174940 2 előállíthatok az a) és a b) reakcióvázlatokon bemutatott módon. Az a) reakcióvázlat szerint az l-fenil-2-rövidszénláncú-alkil-3-helyettesített-amino-l-propanon szokásos Grignard-reakció útján túlnyomóan, körülbelül 85-90%-ban, az o-diasztereoizomerré alakul. Az elegyet a - és ^-komponensekké választják szét vizes metanolból való frakcionált kristályosítással. A két komponens közül az a-diasztereoizomer a kevésbé oldható komponens. A szokásos gyakorlatnak megfelelően az a-sztereoizomert ezután d- és 1-enantiomerekké rezolválják valamely optikailag aktív sav, például dibenzoil-1-borkősav, dibenzoil-d-borkősav, 1-kámforszulfonsav vagy d-kámforszulfonsav segítségével oly módon, hogy két diasztereoizomer sót képeznek, amelyek ezt követően könnyen elválaszthatók frakcionált kristályosítással. A két sofrakciót elkülönítve elbontják, és így a bázis-vegyület egy a-1- és a-d-enantiomeijeit kapják. Az a-d-enantiomer alkanoil-anhidriddel való észterezés esetén nem változtatja konfigurációját [Pohland és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 77, 3400 (1955) és a 2 728 779 számú USA-beli szabadalom]. A b) reakcióvázlat szerint az 1,2-difenil-2-hidroxi-3-rövidszénláncú-alkil-4-helyettesített-aminobután a- és ^-komponensét dl-l-fenil-2-rövidszénláncú-alkil-3- -helyettesített-amino-1-propánon és dimetilszulfoxónium-metilid reakciójából [Donetti és munkatársai, II Farmaco (Sei), 24, 900 (1969)] származó epoxid regiospecifîkus nyitásával kapják.
