174927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzazolilalkil-4-hlyettesített-piperidin-származékok és ilen vegyületeket tartalmazó gyógyászti készítmények előállítására
13 174927 14 til-benzolból álló keverékhez cseppenként hozzáadjuk 34 súlyrész ciklohexánkarboxaldehid 45 súlyrész metil-benzollal készült oldatát, majd az adagolás befejezése után a vízszeparátor és visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást keverés közben 1 órán át folytatjuk. Ezt követően vákuumban a metil-benzolt lehajtjuk, a maradékot pedig 2,2’-oxi-bisz-propánban eldörzsöljük. A terméket ezután kiszűrjük, majd szárítjuk. így 16,5 súlyrész (38%) mennyiségben a 95 °C olvadáspontú 5-klór-2-ciklohexil-lH-benzimidazol-l-propanolt kapjuk. 11. példa Keverés közben 40 súlyrész 3-[(2-amino-5-klór-fenil)-amino]-l-propanol, 87 súlyrész a-hidroxi-ciklohexán-metánszulfonsav-nátriumsó és 200 súlyrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percen át forraljuk, majd a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és bepárojuk. A maradékot néhányszor triklórmetánnal extraháljuk, az egyesített extraktumot pedig szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajos maradékot 2,2’-oxi-bisz-propánban eldörzsöljük: nyúlós kátrányszerű csapadék válik ki. A 2,2’-oxi-bisz-propánt ezután dekantáljuk, a terméket pedig szobahőmérsékleten végzett keverés közben kicsapódni hagyjuk. Végül kiszűrjük és szárítjuk. így 34 súlyrész (58%) mennyiségben a 120,1 °C olvadáspontú 6-klór-2-ciklohexil-1 H-benzimidazol -1 -propanol t kapj uk. 12. példa All. példában ismertetett módon 3-[(2-amino-4- -klór-fenil)-amino]-l-propanol és a-hidroxi-fenil-etán-szulfonsav-nátriumsó reagáltatása útján maradékként az 5-klór-2-fenilmetil-lH-benzimidazol-l-propanol állítható elő. 13. példa Keverés közben 30 súlyrész 1 H-benzimidazol, 49 súlyrész 2-(4-klór-butoxi)-tetrahidro-2H-pirán, 21 súlyrész kálium-hidroxid és 200 súlyrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot vízzel keverjük, majd híg sósavoldattal megsavanyítjuk. Az így kapott elegyet ezután vízfürdőn keverés közben 30 percen át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és metil-benzollal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezután a lúgos oldatot diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 50 súlyrész mennyiségben olajos maradékként lH-benzimidazol-1-butanolt kapunk. 14. példa Keverés közben 37,6 súlyrész 1,3-dihidro-6-metil-l-(l-metil-etenil)-2H-benzimidazol-2-on, 2 súlyrész 30%-os nátrium-metilát-oldat és 320 súlyrész vízmentes etanol keverékéhez 22 súlyrész oxirán 40 súlyrész vízmentes etanollal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át és ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 3 órán át keverjük. Ezt követően az etanolt lehajtjuk, amikoris olajos maradékként 46 súlyrész (100%) mennyiségben l,3-dihidro-l-(2-hidroxi-etil)-5 - metil-3-( 1 -metil-etenil)-2H-benzinimidazol-2-ont kapunk. Keverés közben az előző bekezdésben kapott vegyületből 46 súlyrészt 168 súlyrész etanolban oldunk, az oldathoz 48 súlyrész sósavoldatot adunk, majd a kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a rakcióelegyet bepároljuk, a maradékot pedig 250 súlyrész vízben keverjük. A kivált terméket végül kiszűrjük, 2,2’-oxi-bisz-propánnal mossuk és szárítjuk. így 22,3 súly rész (58%) mennyiségben a 158,7 °C olvadáspontú 1,3-dihídro-l-(2-hidroxi-etil)-5-metil-2H-benzimidazol-2-ont kapjuk. 15. példa Keverés közben 22,6 súlyrész 6-klór-l,3-dihidro-l-(3-hidroxi-propil)-2H-benzimidazol-2-on és 300 súlyrész triklórmetán keverékéhez cseppenként 32 súlyrész szulfinil-kloridot adunk, majd az adagolás befejezése után visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben a keverést 3 órán át folytatjuk. Miután aktív szénnel kevertük, a reakcióelegyet még forrón Hyflo márkanevű anyagon át szűrjük, a szűrletet pedig bepároljuk és a kapott maradékot metil-benzolban feloldjuk. Az oldatot néhányszor vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajos maradékot 2,2’-oxi-bisz-propánban eldörzsöljük, majd a szilárd terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 19 súlyrész (77,5%) mennyiségben a 122 °C olvadáspontú 6-klór-1 -( 3 - ki ór-propil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont kapjuk. 16. példa A 15. példában ismertetett módon az alábbi vegyületek állíthatók elő a megfelelő hidroxivegyületekből: 5 -klór-1 -(2-klór-etil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2- -on; olvadáspont 173,4 °C; 6-kl ór-1 -(2-klór-etil)-l ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2- -on, olvadáspont 164 °C; l-(2-klór-etil)-l,3-dihidro-5-metil-2H-benzimidazol-2- -on, olvadáspont 120 °C; 1 -(3-klór-propil)-l,3-dihidro-5-trifluormetil-2H-benzimidazol-2-on; l-(4-klór-butil)-l H-benzimidazol, olajos maradékként; 5-klór-l-(3-klór-propil)-2-ciklohexil-lH-benzimidazol-hidroklorid, olvadáspont 211,7 °C; 6 -klór-1 -(3-klór-propil)-2-ciklohexil-1 H-benzimidazol - -hidroklorid, olvadáspont 227,5 °C; l-(3-klór-propil)-2-fenilmetil-l H-benzimidazol, olvadáspont 112 °C; és 5-klór-l-(3-klór-propil)-2-fenilmetil-lH-benzimidazol, szilárd maradékként. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
