174882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12-metanooximetano-indolo-(2,3-a)kinolizi-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 174882 20 58 g-nyi maradékot egy 6 cm átmérőjű, 1 kg szilikagélből készült oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk 1,5% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálva és 500 ml-es frakciókat szedve. A 31-43. frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 17 g mennyiségben l-[2-(5,6-dimetoxi-3-indolil)-etil]-2-piperidont kapunk sűrű sárga olaj formájában, amely lassan kristályosodik. 12. példa 60 °C-on 570 ml etanolhoz 5,85 g 10-klór-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint adunk, majd a kapott homogén oldathoz egyszerre hozzáadunk 15,2ml30%-os vizes formaldehid-oldatot. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét 10 percen át még 60°C-on tartjuk, majd 1 perc leforgása alatt 3,85 ml 70%-os vizes perklórsavoldatot adunk hozzá. 20 °C-ra való hűtés után a reakcióelegyhez keverés közben kis adagokban 15 perc leforgása alatt 4,9 g nátrium-bór-hidridet adunk, majd a reagálatlan bór-hidridet 290 ml 1,25 mólos vizes nátrium-klorid-oldat adagolása útján elbontjuk. Ezt követően a reakcióelegyet még 20 percen át keverjük, majd 500—500 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 200—200 ml 5 mólos nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett színtelenítő hatású aktívszén jelenlétében szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 6,8 g-nyi terméket 20 ml metanol és 40 ml izopropiléter elegyében 207 °C olvadó halványsárga kristályos port kapunk, amelyet egy 2 cm átmérőjű, 30 g szilikagélből álló oszlopon kromatográfiásan tisztítunk eluálószerként diklór-metán és metanol 97 :3 arányú elegyét használva és 30 ml-es frakciókat szedve. A 3—8. frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, a kapott 2,93 g maradékot pedig 600 ml izopropiléterből átkristályosítjuk. így végül 1,9 g mennyiségben 209 °C olvadáspontú fehér tűkristályok alakjában l,12b-transz-10-klór-1,12-metanooximetano-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk. Elemzési eredmények: számított: C =67,43%, H = 6,33%, N = 9,25%, Cl = 11,71%, O = 5,28%, talált: C =66,4%, H = 6,4%, N = 9,5%, Cl = 11,7%, O = 5,5%. A kiindulási anyagként használt 10-klór-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin az alábbi módon állítható elő: 15 g l-[2-(6-klór-3-indolil)-etil]-2-piperidon 700 ml toluollal készült szuszpenziójához 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk 14 ml foszfor(V)-oxid-klorid 50 ml toluollal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 80°C-on tartjuk 3 órán át. Ezután a reakcióelegyhez 325 ml desztillált vizet adunk, majd további 1 órán át 80°C-on tartjuk az elegyet. 16 órán át 4 °C-on végzett hűtés után kristályok válnak ki, amelyeket kiszűrünk. így 14 g 10-klór-l ,2,3,4,6,7,12H-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizinium-kloridot kapunk. Az így kapott kloridot 35 °C-on feloldjuk 1000 ml desztillált vízben, majd a kapott oldatot 20 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 60 ml 1 n nátrium-karbonát-oldatot. A kivált sárga csapadékot kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. így 11,2 g mennyiségben 10-klór-2,3,4,6,7,12- -hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk sárga amorf por formájában, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk. Az l-[2-(6-klór-3-indolil)-etil]-2-piperidon az alábbi módon állítható elő: Nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtővel végzett forralás közben 12 g vízmentes nátrium-karbonát és 22 g 6-klór-triptamin 500 ml 2-metoxi-etanollal készült szuszpenziójához keverés közben 48 óra leforgása alatt hozzáadjuk 23,65 g 5-bróm-valéíiánsav-etilészter 200 ml 2-metoxi-etanollal készült oldatát, majd az adagolás befejezése után a keverés közben végzett forralást még 15 órán át folytatjuk. 25 °C-ra való hűtés után a kivált ásványi sókat kiszűrjük, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson (15 Hgmm) szárazra pároljuk. így barna olajat kapunk, amelyhez 500 ml vizet adunk. A vizes elegy pH-ját ezután 1-re beállítjuk 4n sósavoldat adagolása útján, majd 500—500 ml diklór-metánnal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 500-500 ml 1 n sósavoldattal kétszer, majd 500—500 ml desztillált vízzel négyszer mossuk-, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 31,5 g mennyiségben barna olajat lápunk, amelyet egy 3,5 cm átmérőjű, 150 g szilikagélből álló oszlopon kromatográfiásan tisztítunk etil-acetát és ciklohexán 35 : 65 arányú elegyével eluálva és 1000 ml-es frakciókat szedve. A 4-19. frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, a kapott 22,5 g-nyi maradékot pedig etil-acetátból átkristályosítjuk. így 20,5 g mennyiségben 188 °C olvadáspontú fehér tűkristályok alakjában l-[2-(6-klór-3-indolil)-etil]-2-piperidont kapunk. A 6-klór-triptamin Benington, F. és munkatársai módszerével [J. Org. Chem., 25, 1542 (I960)] állítható elő. 13. példa 60 °C-on 18 g 10-metil-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 1800 ml etanollal készült oldatához 44,5 ml 30%-os vizes formaldehid-oldatot adunk, majd a kapott reakcióelegyet 10 percen át 60&C-on keverjük és ezután egyszerre hozzáadunk 11,2 ml 70%-os perklórsav-oldatot, majd azonnal lehűtjük egy vízfürdővel. Amikor a reakcióelegy hőmérséklete eléri a 21 °C-ot, hozzáadunk 15 perc leforgása alatt kis adagokban 14 g nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet ezután 30 percen át keverjük, majd 800 ml 2,5 mólos nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, ismét 45 percen át keverjük, amikor is a gázfejlődés befejeződik. Ezután a reakcióelegyet 400—400 ml diklór-metánnal kétszer extrahál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
