174882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12-metanooximetano-indolo-(2,3-a)kinolizi-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 174882 16 600 ml telített nátrium-klorid-oldatot adunk, majd 1000—1000 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 1000 ml vízzel mossuk vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson 20 Hgmm) szárazra pároljuk. A 22,5 g-nyi maradékot acetonból kétszer átkristályosítjuk. így végül 7,3 g-nyi mennyiségben közel 155 °C olvadáspontú halványsárga kristályok alakjában l,12b-transz-9-fluor-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-1,12-metanooximetano-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk. Elemzési eredmények: számított: C =71,13%, H = 6,69%, F = 6,63%, N =9,78%, talált: C = 70,3%, H = 6,5%, F = 6,9%, N =9,8%. A kiindulási anyagként használt 9-fluor- 2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint as alábbiakban ismertetett módon állíthatjuk elő: 30 g l-[2-(5-fluor-3-indolil)-etü]-2-piperidon 1500 ml tolucllal készült szuszpenziójához 28 ml foszfor(V)-oxid-kloridot adunk, majd a kapott reakcióelegyet keverés közben 80 °C-on tartjuk 3 órán át. Közel 50 °C-ra hűtése után a reakcióelegyhez 750 ml vizet adunk, majd újból 85 °C-on tartjuk 45 percen át. Hűtés és dekentálás után a szerves fázist 100—100 ml vízzel kétszer extraháljuk, majd a vizes fázisokat összeöntjük és 50 °C-ra melegítjük. Ezután az egyesített vizes fázisokat 30 g nátrium-perklorát 200 ml vízzel készült forró oldatát adjuk, amikoris csapadék képződik. A kapott szuszpenziót jeges fürdőn 30 percen át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. így 40 g mennyiségben narancssárga kristályok formájában 9 - flo ur-1,2,3,4,6,7,12H-hexahidro-indolo[ 2,3-a]kinolizinium-perklorátot kapunk. Ezt a perklorátot 20 °C-on feloldjuk 2500 ml metanol és 2500 ml víz elegyében, majd a kapott oldathoz keverés közben a pH 10-re való beállítása céljából elegendő mennyiségben 10 n nátrium-karbonát-oldatot adagolunk. Csapadék képződik. A csapadékos elegyet 30 percen át jeges fürdőn keverjük, majd a csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, így 19 g mennyiségben 108 °C olvadáspontú narancssárga kristályok alakjában 9-íluor-2,3,4,6,7,12- -hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk. Az l-[2-(5-fluor-3-indolil)-etil]-2-piperidon az alábbiakban ismertetett módon állítható elő: 16,3 g vízmentes cink-klorid, 14,5 g p-fluor-fenil-hidrazin és 28 g l-(4,4 -detoxi-butil)-2-piperidon keverékét fokozatosan melegítjük. 110°C-nál képződött etanolt desztillálás útján lehajtjuk, majd a melegítést folytatjuk. 150°C-tól exoterm reakció kezdődik és a reakcióelegy hőmérséklete 210°C-ra nő. A reakcióelegyet ezután még 180 °C-on tartjuk 4 órán át. Közel 100°C-ra történő lehűtése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtővel végzett forralás közben víz és etanol 1 :1 arányú elegyéből 100—100 ml-rel kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumhoz 10 ml ecetsavat adunk, majd 200—200 ml metilén-kloríddal háromszor extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, színtelenítő hatású aktívszén rétegén átszűrjük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm) szárazra pároljuk. A kapott 38 g-nyi barna gyantát egy 5 cm átmérőjű, 500 g szilikagélből álló oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk etil-acetáttal eluálva és 500 ml-es frakciókat szedve. A 20—36. frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 22 g mennyiségben 152 °C olvadáspontú halványsárga kristályok alakjában l-[2-(5-fluor-3-indolil)-etil]-2-piperidont kapunk. 10. példa Nitrogénatmoszférában 65 °C-on 17,8 g 9,10-metiléndioxid-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 1700 ml etanollal készült oldatához 1 perc leforgása alatt 37,6 ml 30%-os vizes formaldehid-oldatot adunk, amikor is csapadék válik ki. A reakcióelegyet ezután 65 °C-on tartjuk 10 percen át, majd 1 perc alatt hozzáadunk 9,9 ml 70%-os perklórsav-oldatot és keverés közben 25 °C-ra lehűlni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez kis adagokban 15 perc leforgása alatt 13,2 g nátrium-bór-hidridet adunk, majd 30 percen át keverjük. Ezt követően 700 ml telített nátrium-klorid-oldatot, 1000 ml kloroformot és 400 ml vizet adagolunk. Dekantálás után a vizes fázist 600 ml kloroformmal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, 1500—1500 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A 16,8 g-nyi maradékot egy 5 cm átmérőjű, 400 g szilikagélből álló oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk metilén-klorid és etil-acetát 85 :15 arányú elegyével eluálva és 600 ml-es frakciókat szedve. A 5—15. frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. A 8,9 g-nyi maradékot először etil-acetátból, majd acetonból átkristályosítjuk. így végül 3,5 g mennyiségben 234 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában 1,12b-transz-9,10-metiléndioxi - -1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-1,12-metanooximetano-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk. Elemzési eredmények: számított: C =69,21%, H = 6,45%, N = 8,97%, O =15,37%, talált: C =69,4%, H = 6,5%, N = 8,8%, O =15,3%. A kiindulási anyagként használt 9,10-metilén-dioxi-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin az alábbiakban ismertetett módon állítható elő: Nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 10,25 g l-[2-(5,6-metiléndioxi-3 -indolil)-etil]-2-piperidon 475 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához 10 perc leforgása alatt hozzáadjuk 10,5 ml foszfor(V)-oxid-klorid 25 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 3 órán át forraljuk. Közel 50 °C-ra való lehűtése után 250 ml vizet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 45 percen át forraljuk. Hűtés és dekantálás után a szerves fázist 50 ml vízzel extraháljuk, majd a vizes fázisokat összeöntjük és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
