174882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12-metanooximetano-indolo-(2,3-a)kinolizi-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 174882 8 adunk hozzá és jeges vizes fürdővel 20 °C-ra hűtjük. Ezután kis adagokban 3,15 g nátrium-bór-hidridet adunk a reakcióelegyhez, majd 45 percen át keverjük. 180 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal és 800 ml vízzel végzett hígítás után a reakcióelegyet háromszor 250—250 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumot pedig kétszer 10Ö-100ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm) 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot háromszor 200 ml forrásban levő izopropiléterrel felvesszük, majd egy bamaszínű maradék szűréssel végzett elkülönítése után kapott oldatot 150 ml térfogatra betöményítünk. 1 órán át 4 °C-on végzett hűtés után kristályok válnak ki, amelyeket kiszűrünk és csökkentett nyomáson (20 Hgmm) 20 °C-on szárítunk. így 3,5 g mennyiségben a 136 °C olvadáspontú l,12b-transz-10-metoxi-l,2,3,4,6,7,12,l 2b-oktahidro-1,12-metanooximetano-indolo[2,3-a]kinolizint kapjuk. Aceton és víz 1:1 arányú elegyéből végzett átkristályosít ás után a termék olvadáspontja 140 °C-ra nő. Elemzési eredmények: számított: C = 72,46%, H = 7,43%, N = 9,39%, O = 10,72%, talált: C = 71,6%, H = 7,25%, N. = 9,15%, 0=11,5%. A kiindulási anyagként használt 10-metoxi-2,3,4,6,7,12,-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint az alábbi módon állíthatjuk elő: Nitrogénatmoszférában keverés közben 5,44 g l-[2-(6-metoxi-3-indolil)-etil]-2-piperidon 300 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához 10 perc leforgása alatt 5 ml foszfor(V)-oxid-kloridot adunk, majd a kapott reakcióelegyet visszfolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk és Azután 50 °C-ra hűlni hagyjuk. Ekkor a reakcióelegyhez 150 ml desztillált vizet adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával újabb 45 percen át forraljuk. 50 °C-ra végzett visszahűtés után a reakcióelegyből a vizes fázist dekantáljuk, a szerves fázist pedig közel 50 °C-on kétszer 20—20 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokhoz ezután 6 g nátrium-perklorátot adunk, majd az így kapott keveréket 4 °C-on hűtjük 1 órán át. A kivált csapadékot ezután kiszűijük, majd csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm) 20 °C-on szárítjuk. így 6,5 g mennyiségben halványzöld kristályos csapadék formájában 10-metoxi-l ,2,3,4,6,7,12H-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizinium-perklorátot kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 400 ml forrásban tartott metanolban, majd a kapott oldathoz 400 ml desztillált vizet adunk és az így kapott elegyet 20 °C-ra lehűlni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez keverés közben cseppenként hozzáadunk 2 ml 10 ml vizes nátrium-karbonát-oldatot és így a pH-értéket 10 körüli értékre beállítjuk. A reakcióelegyet ezután jeges fürdőn 1 órán át hűtjük, majd a kivált csapadékot kiszűijük és csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm) 20°C-on szárítjuk. így 4,6 g mennyiségben a 166 °C olvadáspontú 10-metoxi-2,3,4,6,7-12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint kapjuk. Az l-[2-(6-metoxi-3-indolil)-etil]-2-piperidon az alábbi módon állítható elő: Nitrogénatmoszférában 9,5 g 6-metoxi-triptofán és 5,32 g nátrium-karbonát 124 ml metoxietenollal készült és visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott szuszpenziójához keverés közben 30 óra leforgása alatt hozzáadjuk 10,4 g 5-bróm-valériánsav-etilészter 82 ml metoxietanollal készült oldatát. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával további 1,5 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm) 50 ml térfogatra betöményítjük. 500 ml desztillált vízzel végzett hígítás után a koncentrátumot háromszor 200-200 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumot pedig 100—100 ml 1 n sósavoldattal kétszer, majd 100-100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal szintén kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, állati eredetű aktívszénnel kezeljük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm) 20 °C-on szárazra pároljuk. így 11,2 g mennyiségben halványsárga csapadékot kapunk, amelyet 150 g szilikagélból (semleges pHjú, 0,05—0,2) álló, 1,6 cm átmérőjű oszlopon kromatográfiásan tisztítunk. Az eluálást a felsorolás sorrendjében ciklohexán és etil-acetát 1 :1 arányú elegyéből 300 ml-rel, ciklohexán és etil-acetát 25 : 75 arányú elegyéből 300 ml-rel, 600 ml etil-acetáttal, valamint etihacetát és metanol 98:2 arányú elegyéből 1200 ml-rel végezzük 100ml-es frakciókat gyűjtve. A 7—25. frakciókat összeöntjük, majd csökkentett nyomáson (20 Hgmm) 20 C-on szárazra pároljuk. így 7,5 g mennyiségben a 146 °C olvadáspontú l-[2-(6-metoxi-3-indolil)-etil]-2-piperidont kapjuk. A kiindulási anyagként használt 6-metoxi-triptamin Suvorov, N.N, és munkatársai módszerével [Zh. Obshch. Khim., 30, 8. szám, 3118 (I960)] állítható elő. 5. példa 60°C-on 2 liter etanolban feloldunk 18,5 g 10- fi u o r - 2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[ 2,3-a]kinolizint, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 49,2 ml 30%-os vizes formaldehid-oldatot. A reakcióelegyet ezután 60 °C-on 10 percen át keverjük, majd 12,9 ml 65%-os perklórsav-oldatot adunk hozzá és 20 °C-ra hűtjük. Ezután a reakcióelegyhez 15,9 g nátrium-bór-hidridet adunk, majd a reakcióelegyet 1 óra és 20 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 800 ml telített vizes nátrium-klorid -oldatba öntjük, a kapott elegyet 45 percen át 800 ml metilén-kloriddal keverjük és ezután a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 800-800 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, 500 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett 5 g színtelenítő hatású aktívszén jelenlétében szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm) szárazra pároljuk. A kapott 21,2g-nyi maradékot feloldjuk 80 ml metilén-kloridban.majd az így kapott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
