174882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12-metanooximetano-indolo-(2,3-a)kinolizi-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 174882 24 A 14. példában ismertetett módon eljárva, de 1,42 g bázisból és 1,07 g D-di-0,0’-(p-toluoil)-borkősavból kiindulva 0,355 g mennyiségben D-l,12b-transz-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l ,12- metanooximetano-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]p° =+124° (c=l, kloroform). A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely I általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig elfogadható sóját, továbbá a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokat tartalmaznak. Ezek a készítmények perorálisan, rektálisan és parenterálisan adhatók be. Orális beadásra alkalmas szilárd készítményként használhatunk például tablettákat, pilulákat, porokat vagy granulákat. Ezekben a készítményekben a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyag össze van keverve egy vagy több közömbös hordozóanyaggal, például szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel. A hordozóanyagon kívül a készítmények tartalmazhatnak még adalékanyagként például nedvesítőszereket, édesítőket vagy ízesítő anyagokat. A parenterális beadásra alkalmas készítmények közé tartoznak a vizes vagy nem-vizes steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy hordozóanyagként használhatunk például propilénglikolt, pohetilénglikolt, növényi olajokat, közelebbről például olívaolajat, valamint injektálható szerves észtereket, például etil-oleátot. Ezek a készítmények is tartalmazhatnak adalékanyagokat, közelebbről például nedvesítőszereket, emulgeálószereket vagy diszpergálószereket. A sterilizálás többféle módon, például bakterológiai szűrő alkalmazásával, a készítményhez egy sterilizálószer hozzáadásával, besugárzással vagy hőkezeléssel végezhető. A készítmények elkészíthetők továbbá olyan steril szilárd kompozíciók formájában, amelyeket a felhasználás pillanatában oldunk fel steril vízben vagy bármely más injektálható steril közegben. A rektálís beadásra alkalmas készítmények a kúpok, amelyek a hatóanyagon kívül olyan hordozóanyagot tartalmazhatnak, mint például a kakaóvaj vagy a kúpviasz. Az embergyógyászatban a találmány szerinti készítmények közelebbről felhasználhatók az agyi vérkeringés rendellenességeinek kezelésére, a végtagokon jelentkező érfájdalom kezelésére és a végtagok keringési rendellenességeinek kezelésére. Az alkalmazandó dózis az elérni kívánt céltól és a kezelés időtartamától függ. A dózis nagysága általában naponta egy felnőtt ember számára orális beadás esetén 25 mg és 500 mg közötti, intramuszkuláris beadás esetén 20 mg és 50 mg közötti, intravénás beadás esetén — lassú infúzióval — 10 mg és 30 mg közötti. Általánosságban elmondható, hogy mindig a kezelőorvos határozza meg a legmegfelelőbb dózist a kezelt beteg korától, súlyától, állapotától és egyéb lényeges faktoroktól függően. 15. példa Szokásos módon 25 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták állíthatók elő az alábbi komponensekből: 16. példa Komponens Mennyiség 1,12b-transz-1,2,3,4,6,7,12,12boktahidro-1,12-metanooximetanoindolo[2,3,-a]kinolizin 0,025 g keményítő 0,090 g kicsapott szilíciumdioxid 0,030 g magnézium-sztearát 0,005 g Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű racém vagy optikailag aktív I általános képletű vegyületek- ahol R jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metilén-csoport, Rt hidrogénatomot jelent, továbbá R és Rí egymáshoz képest transz-konfigurációjúak, és R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilvagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelentenek vagy együtt metiléndioxicsoportot alkotnak, azzal a megkötéssel, hogy ha Rí hidrogénatomot és R hidroxi-metilén-csoportot jelent, akkor R2 és R3 hidrogénatomot jelentenek, továbbá ha R és R! hidrogénatomot jelent, akkor R2 és R3 azonos, hidrogénatomtól eltérő jelentésű valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol R, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, X pedig egy aniont jelent - savas közegben célszerűen egy fém-hidriddel redukálunk, és kívánt esetben egy kapott I általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk és/vagy optikai antipódokra rezolválunk. (Elsőbbsége: 1976. június 24.) 2. Eljárás az I általános képletű racém vagy optikailag aktív I általános képletű vegyületek- ahol R jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metilén-csoport, Rí hidrogénatomot jelent, továbbá R és Rí egymáshoz képest transz-konfigurációjúak, és R2 és Rj egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilvagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy ha Rt hidrogénatomot és R hidroxi-metilén-csoportot jelent, akkor R2 és Rs hidro5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
