174792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lineáris polimerek előállítására
3 174792 4 nálatos. Ezek közül megemlítjük a vassókat, amelyek epesavakkal oldhatatlan csapadékot képeznek, a hasonló hatású szerves bázisokat, valamint sóképzésre hajlamos polimereket. Az abszorbeáló kicsapószerek azonban akut és krónikus mérgezési veszélyt jelentenek. Az említett toxicitási problémák elkerülésére nem-abszorbeálódó polimerek alkalmazása azonban eddig nem jelentett alkalmas alternatívát, minthogy a napjainkig e célra ismert polimerek átlagos napi dózisa felnőtt számára elérte a 40 grammot. Egy ilyen nagyságú dózis fizikai tömege, különösen pedig a vízben oldhatatlan, térhálós gyanták alkalmazása a gyomor- és béltraktus részleges blokkolásához vezethet, de legaláí&ís ^kellemetlen, rossz közérzetet okoz. Továbbá egy ilyen i 'htgyságú dózis bármilyen érzékelhető szagát és ízét, szinte lehetetlen elfedni (maszkírozni). .kevéstié térhálós és elágazó szénláncú vegyületeket tartalmazó, gél-típusú kompozíciók jelentős mértékben duzzadnak vizet abszorbeálva, és bár viszonylag mentesek a dörzsölés okozta irritációtól, gyakran okoznak kellemetlen nyomásérzetet a gyomorban. Az eddig epesavmegkötő anyagként ajánlott vízoldható polimerek nagyon nagy viszkozitású oldatokat képeznek, továbbá a szájüregben nagyon csípős ízérzetet váltanak ki. Továbbá hatásos mennyiségük is igen nagy, minthogy száraz súlyukra vonatkoztatva azonos mennyiségű vizet tartalmaznak rendszerint még feloldásuk előtt. Legsúlyosabb hátrányuk azonban, hogy a gyomor- és béltraktusban elbomolhatnak. Következésképpen, az ezzel a módszerrel végzett kezelésből eddig csak korlátozott előnyök származtak, bár a hypercholesteremia jelenségével kapcsolatos megbetegedések száma igen nagy és folyamatos veszélyt jelent. A napjainkig ajánlott gyanták alkalmatlanságával kapcsolatosan számos tanulmány született annak érdekében, hogy ezeket a gyantákat az epesav megkötésére leginkább alkalmas, de gyógyászati célokra nem hasznosítható kloridos megkötés hatékonyságával azonos hatékonysággal használni lehessen. Az egyik tanulmány, illetve nézet szerint a kisebb szervetlen anionok könnyebben hozzáférnek a gyanta kötésre alkalmas helyeihez. Ezért annak érdekében, hogy hatásosabb gyantát lehessen előállítani, a kötésre alkalmas helyek közötti távolságot növelni szükséges, hogy azok a nagyobb méretű savak számára is hozzáférhetők legyenek. Egy másik javaslat szerint a gyantáknak nagyobb mértékben lipofilnek kell lenniük annak érdekében, hogy in vivo behatolhassanak a zsírszerű epesavakat hordozó micellaképződményekbe, vagyis tulajdonképpen azt ajánlották, hogy kívánatos lenne a gyanták csökkentett mértékű vízoldhatósága. Kedvezőtlen módon azonban ezek a javaslatok csekély eredményekhez vezettek, amikor a polimerkémiában megvalósításra kerültek, illetve magas koleszterintükör kezelésére alkalmazták a javaslatok alapján előállított polimereket. Azt találtuk, hogy a későbbiekben részletesen ismertetett polimerek kivételesen nagy mértékben hatásosak epesavak megkötésére vagy különválasztására a gyomor- és béltraktusban, illetve a vérszérumban a koleszterin koncentrációjának csökkentésére. A leírás során a továbbiakban a „sóképző nitrogén” kifejezés alatt olyan nitrogénatomot, illetve iminocsoportot vagy helyettesített iminocsoportot értünk, amely eléggé bázikus ahhoz, hogy vagy kvaterner vagy savaddíciós só formájában legyen jelen, vagy pedig savaddíciós sót képezzen savakkal. A „lineáris polimerlánc” kifejezéssel olyan polimert kívánunk jellemezni, amely csak aciklusos csoportokat, éspedig etilén- vagy trimetiléncsoportokat tartalmaz. Ezek a csoportok kötik össze a nitrogénatomokat egyetlen folyamatos láncban. A „nem-elágazó” kifejezés alatt olyan polimert értünk, amely nem tartalmaz a polimerlánchoz kapcsolódó, ismétlődő monomer-egységekből felépülő oldalláncokat, míg a „térhálós” kifejezés alatt szokásos módon azt értjük, hogy két polimerlánc egymáshoz kapcsolódik. Az, hogy a találmány szerinti eljárással előállított polimerek lineárisak, nem-elágazók és nem-térhálósak, rendkívül jelentős, mert ezek a tulajdonságok egyértelműen elhatárolják a találmány szerinti polimereket a hasonló típusú ismert polimerektől. így például a 3 308 020 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásunkban olyan monomerekből felépülő polimereket ismertettünk, amely monomerek ugyan hasonlóak az itt ismertetett monomerekhez, a monomerek eltérő jellegéből és az eltérő előállítási módszerekből adódóan azonban az ezzel az eljárással előállított polimerek térhálósak és nagy mértékben elágazóak. így a találmány szerinti eljárással előállított polimerek epesavmegkötő képessége jóval nagyobb, mint a 3 308 020 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel előállított polimereké. Ez utóbbi polimerek egyike sem köt meg in vitro körülmények között a saját súlyával azonos súlyú epesavat, sőt in vivo körülmények között ez a savmegkötőképesség tizedrésznyire vagy még ennél is kisebbre csökken. Ugyanakkor a találmány szerinti eljárással előállított kvaternerizált polimerek saját súlyukra vonatkoztatva mintegy 1,5-4,5-szeres súlyú epesavat kötnek meg. Az 1 131 694 és 1 126 396 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírások kiviteli példáiban kvaterner polimerek előállítására szolgáló, úgynevezett A-B polimerizálást ismertetnek. Bár e módszerrel előállíthatok ugyan bizonyos lineáris alkilén-imin polimerek. Gibbs és munkatársai [Journal of the American Chemical Society, 57, 1137 (1935)], valamint Noguchi és munkatársai [Macromolecules, 5, 261 (1972)] közlése szerint a dimetilamino-etilén-halogenidek (azaz a találmány szerintiekhez rendkívül hasonló monomerek) A-B polimerizációja során gyűrűs dimerek képződnek. Ugyanakkor bár már sikerült egy A2-oxazolin polimerizálásával [Polymer Journal, 3, 35 (1972)] egy lineáris, etiléniminocsoportokat tartalmazó polimert előállítani, nem állítottak még elő lineáris kvanternerizált polimereket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
