174753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-1H-indano[1,2-b] piridin-származékok előállítására
3 174753 4 a) valamely (II) általános képletű vegyületet - e képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - előnyösen valamely komplex fémhidriddel redukálunk, vagy b) R4 helyén valamely hidrogéntől különböző szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (VII) általános képletű vegyület — ahol R1, R2 és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — molekulájába alkilezés útján beviszünx egy, a fenti meghatározásnak megfelelő R4 csoportot, majd kívánt esetben valamely a) vagy b) változattal kapott (I) általános képletű vegyületben egy alkoxicsoportot hidroxilcsoporttá hasítunk, egy hidroxilcsoportot alkoxicsoporttá alkilezünk és/vagy valamely (I) általános képletű vegyületet epimerizálunk, és/vagy sót képzünk. A találmány szerinti eljárás a) változata esetén kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (II) általános képletű vegyületek előállítási módját a 2 325 581 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat ismerteti. Ennek során általában oly módon járunk el, hogy valamely (IX) általános képletű p-benzoil-vajsav-nitrilt savas közegben valamely (X) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, majd a kapott (XI) általános képletű reakciótermékben a 4a,5-helyzetű kettőskötést hidrogénezzük és az így kapott (X3I) általános képletű vegyületet a nitrogénatomon a szokásos módon alkilezzük, mimellett az amidot egy erre alkalmas oldószerben valamely bázissal deprotonáljuk és azután a megfelelő alkil-halogeniddel reagáltatjuk. Ezt a reakciósort a csatolt rajz szerinti A) reakcióvázlat szemlélteti, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, X halogénatomot képvisel. A fent leírt eljárás során a (XII) általános képletű amid deprotonálására például valamely alkálifém-amidot, mint nátrium-amidot alkalmazhatnak valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például benzolban vagy toluolban, amint ezt például az Org. Synth. 25, 25 (1945) ismerteti, alkalmazható azonban erre a célra például nátrium-hidrid dimetil-szulfoxidban is. Ugyancsak alkalmasak erre a célra alkálifém-hidroxidok, például kálium-hidroxid valamely poláris oldószerben, mint dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formazidban [vö.: Synthesis (1971), 266]. A deprotonálási művelethez alkalmazandó és az ezt követő alkilezési reakcióhoz alkalmazandó hőmérséklet függ a bázis, az oldószer és az alkilezőszer megválasztásától, általában azonban -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja között változhat. A (II) általános képletű vegyületeknek az (I) általános képletű végtermékké való redukálása legegyszerűbben valamely komplex fém-hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel, vagy valamely szerves fém-hidriddel, például düzobutil-alumínium-hidriddel történhet, valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, például dietiléter, tetrahidrofurán vagy ezek elegye jelenlétében, a szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. Ezt a redukciót legegyszerűbben az Org. Syn. Coll. 4, 355 (1963) előírásai szerint folytathatjuk is. A b) eljárásváltozat esetében az R4 szubsztituensnek valamely (VII) általános képletű vegyületbe való utólagos bevitelét célszerűen agy végezzük, hogy a (VII) általános képletű szekunder amint valamely erre alkalmas bázis segítségével deprotonáljuk és a képződő aniont ugyanabban az oldatban reagáltatjuk valamely R4-Y általános képletű alkilezőszerrel. Bázis-oldószer-párként elsősorban például nátriurnhidrid és dimetil-szulfoxid, nátrium-hidrid és tetrahidrofurán vagy dioxán, nátrium-hidrid és benzol, vagy toluol, nátrium-azid és benzol, nátrium- vagy kálium-azid és cseppfolyós ammónia, vagy pedig lítium-diizopropil-amid a legkülönfélébb oldószerekkel, például tetrahidrofuránnal, dioxánnal, dietiléterrel, benzollal vagy toluollal jöhet tekintetbe. Célszerűen úgy járunk el, hogy a (VII) általános képletű szekunder amint valamely megfelelő oldószerben az anion-képzés befejeződéséig kezeljük a bázissal. Reakcióhőmérsékletként a —78 °C-tól az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklettartomány jöhet tekintetbe. Ezután hozzáadjuk az R4 -Y általános képletű alkilezőszert, amikor is a reakcióhőmérsékletet az alkalmazott alkilezőszertől és a bázis-oldószer-kombinációtól függően választjuk meg a —78 °C-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományon belül. Ilyen körülmények között simán végbemenő reakcióval kapjuk a (VII) általános képletű kiindulási vegyületből a kívánt (I) általános képletű terméket. Az R4 szubsztituensnek a (VII) általános képletű vegyületbe való bevitele oly módon is történhet, hogy a (VII) általános képletű vegyületet valamely erre alkalmas savszármazékkal, a szokásos reakciókörülmények között (például valamely savanhidriddel piridinben, szobahőmérsékleten) a megfelelő N-adl-származékká alakítjuk át, majd a karbqnil-funkciót valamely alkalmas redukálószerrel redukáljuk és így a megfelelő (I) általános képletű vegyülethez jutunk. Az R4 szubsztituensnek a (VII) általános képletű vegyületekbe való bevitelére egy további lehetőség az, hogy a (VII) általános képletű vegyületből valamely R5—CHO általános képletű aldehiddel (ahol R4 = R5 -CH2 -) való reagáltatás útján a megfelelő (XXVI) általános képletű ammóniumsót állítjuk elő, majd ezt valamely komplex hidriddel, például nátrium-bór-hidriddel tetrahidrofuránban a megfelelő (I) általános képletű vegyületté redukáljuk. Ezt a reakciósorozatot az (I) reakcióvázlat szemlélteti, ahol R1, R2, R3, R4 illetőleg Rs jelentése a fentivel egyező. A (VII) általános képletű vegyületeknek a (XXVI) általános képletű vegyületekké történő átalakítása legcélszerűbben 0°C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten folytatható le, még pedig oly módon, hogy a (VII) általános képletű kiindulási vegyület perklorát-sóját éterben reagáltatjuk az R5—CHO általános képletű aldehiddel. Az így perklorát alakjában kapott (XXVI) általános képlet vegyületet nem különítjük el a reakcióelegy-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
