174751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier ciklusos aminocsoporttal helyettesített szulfamoil-benzoesavak előállítására
15 174751 16 A (XIII) általános képletű, Z helyén oxigénatomot tartalmazó 3-imido-benzoesav-származékok különböző módszerekkel állíthatók elő. Eljárhatunk például oly módon, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet valamely imidképzésre képes (XII) általános képletű dikarbonsav-származékkal reagáltatunk. Ezt a reakciót olyan módon folytathatjuk le, amint azt az a) eljárás-változat esetében a (XV) és (XVI) általános képletű vegyületek reagáltatására vonatkozólag leírtuk. A reakció előrehaladása vékonyréteg-kromatográfiával könnyen ellenőrizhető, minthogy a (XI) általános képletű aminovegyületek 366 nyi-nál fluoreszkálnak, míg a kapott vegyületek nem mutatnak fluoreszcenciát. A Z helyén két hidrogénatomot tartalmazó (XIII) általános képletű amidovegyületeket hasonló módon állítjuk elő, ahogy ezt az a) eljárás-változat esetében a Z helyén két hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozólag leírtuk. A (XII) általános képletű karbonsav-származékok megfelelnek a fentebb ismertetett (XVI) általános képletű vegyületeknek. A (XIII) általános képletű vegyületek redukálása során a 3-helyzetben heterociklusos csoporttal szubsztituált (XVI) általános képletű benzoesav-származékokat kapunk. Annak érdekében, hogy a reakciótermékeket különösen nagy tisztasági fokban kapjuk, itt is előnyös (XIII) általános képletű benzoesav-észtereket alkalmazni a redukálás kiindulási anyagaiként. A redukálást egyébként az a) eljárás-változat esetében ismertetett módon folytatjuk le. Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű 5-szulfamoil-benzoesav-származékokat a (XIV) általános képletű vegyületek alkalikus hidrolízise útján állíthatjuk elő, oly módon, hogy ezeket a (XIV) általános képletű kiindulási vegyületeket vízfürdőn nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldatban melegítjük. Ennek során az észter elszappanosodik és ugyanakkor a B védőcsoport, valamint az esetleg még jelenlevő további védőcsoportok is lehasadnak. Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű 5-szulfamoil-benzoesav-származékok közvetlenül is előállíthatok, ha a reakcióelegyet a redukálószer feleslegének elbontása után részlegesen bepároljuk, bázist adunk a maradékhoz és ezt az elegyet huzamosabb ideig melegítjük. Bázisként erre a célra például nátrium-hidroxid-oldat alkalmazható. így az (I) általános képletű 5-szulfamoil-benzoesavat só alakjában különíthetjük el. A reakcióelegy megsavanyítása útján viszont a szabad savat kapjuk. A B védőcsoport a reakciósorozat egy későbbi lépésében, például a (IX), (X), (XI) vagy (XIII) általános képletű vegyületekbe is bevihető, ilyen esetekben a védőcsoport bevitele előtt az általános képletben szereplő B két hidrogénatomot képvisel, ilyen módon olyan (XIV) általános képletű vegyületekhez is juthatunk, amelyekben R’ helyén is már egy R helyettesítő áll. A fentebb a—f) alatt ismertetett eljárás-változatok folytatásaként a szokásos módon hidrogénezhetjük a kapott (I) általános képletű vegyületekben adott esetben jelenlevő kettőskötéseket, célszerűen katalitikus hidrogénezést alkalmazunk erre a célra. Fordítva is eljárhatunk, vagyis eliminációs reakciók útján utólag is bevihetjük a kívánt kettőskötéseket a kapott vegyületbe, például oly módon, hogy halogénezett vegyületekből halogénhidrogént hasítunk le, vagy hidroxi-vegyületekből vizet hasítunk le/ vagy valamely más ismert hasítási reakciót alkalmazunk erre a célra. Ha megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazása útján termékként szabad (1) általános képletű karbonsavakat kaptunk, akkor ezeket a szokásos módszerekkel alakíthatjuk át észterekké. Erre a célra R3 OH általános képletű alkoholokat vagy ezek funkcionális származékait alkalmazhatjuk, de lefolytathatjuk az észterezést valamely más, az irodalomból szintén ismert eljárással is. Amennyiben viszont észter alakjában kapjuk az (I) általános képletű terméket, akkor ezt kívánt esetben a megfelelő szabad (I) általános képletű karbonsavvá alakíthatjuk át. Erre a célra elsősorban hidrolízis vagy alkalmas esetekben hidrogenolízis vagy más ismert eliminációs reakció alkalmazható. így például az alkilészterek alkalikus hidrolízissel, az aralkilészterek, különösen a p-nitro-benzilészter hidrogenolízissel, a terc-butilészter trifluorecetsawal történő kezelés útján lefolytatott izobutilén-lehasítással alakítható a megfelelő szabad karbonsavvá. A szabad karbonsavak a megfelelő bázisokkal, például alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammónium-hidroxidokkal vagy -karbonátokkal való reagáltatás útján gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókká alakíthatók át. Előállíthatjuk végül a kívánt (I) általános képletű vegyületeket oly módon is, hogy utolsó reakciólépésként a hidroxil-, amino- vagy merkaptocsoportokon jelenlevő szokásos védőcsoportokat eltávolítjuk és így az említett csoportokat felszabadítjuk. így példáid az acilezett hidroxilcsoportokat a szokásos módon hidrolizálhatjuk- A hidroxil-, amino- vagy merkaptocsoportoknak védőcsoportokkal való megvédése különösen a (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása során lehet szükséges, hogy a (XII) általános képletű karbonsav-származékokkal való acilezés alkalmával elkerüljük a vegyületnek nem kívánatos helyeken történő acileződését. Ilyen esetekben az a) eljárás-változatban a redukciót védett hidroxil-, amino- vagy merkaptovegyületekkel folytatjuk le és csak a redukció után hasítjuk le a fent ismertetett módon a védőcsoportot. Az eljárás más változatai esetében is célszerű lehet a jelenlevő reakcióképes szubsztituenseknek az átmeneti megvédése a kívánt reakció befejezése után lehasítandó védőcsoporttal. A találmány szerinti eljárással számos igen előnyös farmakológiai aktivitású, elsősorban diuretikus és szaluretikus hatású vegyidet állítható elő, ezek példáiként elsősorban az alábbiak említhetők: 5 10 15 70 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
