174721. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-klór-5,6-diaril-1,2,4-triazin-származékok előállítására
3 174721 4 3-klór-5,6-bisz-(4’-etoxí-fenil)-l,2,4--triazin, 3-klór-5,6-bisz-(4’-propoxi-fenil)-l,2,4'-tríazin, 3-klór-5,6-bisz-(4’-izopropoxi-fenil)-l ,2,4- -triazin, 3-klór-5-(4’-fluor-fenU)-6-(4”-bróm-fenU)-1,2,4-triazin, 3-klór-5-(4’-bróm-fenil)-6-(4”-izopropoxi-fenil)-l ,2,4-triazin, 3-klór-5-(4’-etoxi-fenil)-6-(4”-metoxi-fenü)-1,2,4-triazin A találmány szerinti előnyös triazin-származékokban az I általános képletben az R2 és Rs 1-3 szénatomszámú alkoxi-csoport. Még előnyösebben, az R2 és Rj jelentése azonos csoport, legelőnyösebben metoxi csoport. Az I általános képletű vegyületeket az átlagosan képzett szakemberek által ismert számos módszerrel elő lehet állítani. Ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő a kiindulási anyagokat és a köztitermékeket. Az 5,6-diaril-l,2,4-íriazinok előállítását J.G. Erickson általánosan leírja („The 1,2,3- and 1,2,4-Triazines, Tetrazincs and Pentazines”, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 10., Interscience Publishers, Inc., New York N.Y., 1956. 2. fejezet, 44-84. oldal). A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a 3-klór-5,6-diaril-l,2,4-triazinokat egyszerűen nyerhetjük oly módon, hogy a megfelelő 3-hidroxi-triazinokat valamely alkalmas halogénezőszerrel, mint például foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-oxikloriddal, előnyösen foszfor-oxikloriddal kezeljük. A 3-hidroxi-5,6-diaril-l,2,4- -triazinokat pedig a megfelelő benzil és szemikarbazid reagáltatásával nyerhetjük. Az e célra használt benzileket a megfelelő benzoinok piridinben réz-szulfáttal végzett oxidációjával, lásd: H.T. Clarke and E.E. Driger Org. Synthesis, Coll. Vol. 1, 87 (1941), állítjuk elő. A benzoinokat pedig aromás aldehidek cianid-ionok hatására végbemenő kondenzációjával, lásd: W.S. Ide and J.S. Buck, Org. Reactions, 4, 269 (1948) készítjük el. A jelen szabadalmi leírásban szereplő néhány 3-klór-5,6-diaril-l,2,4-triazin kellően bázikus jellegű ahhoz, hogy savaddíciós sókat képezzen. 3,5-diszubsztituált-1,2,4-tríazin-származékok savaddíciós sóinak előállítását ismertetik a 166 884 és 167 893 számú magyar szabadalmi leírások. Ez utóbbi részletesen ismerteti, hogy enyhén savas közegben - ami a találmány szerinti reakció során is könnyen felléphet - közvetlenül a savaddíciós só keletkezik. A szakemberek ismerik a „gyógyászatilag elfogadható” savaddíciós sókat, ezeket italában úgy állítjuk elő — lásd a 166 884 számú magyar szabadalmi leírást is -, hogy a bázikus triazint valamely megfelelő sav sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatjuk valamely, mindkét komponenst oldó oldószerben. Az ilyen sók melegvérű állatokra kifejtett toxicitásának nem szabad lényegesen nagyobbnak lennie, mint a triazinoké. A sóképzéshez felhasznált sav kiválasztása nem kritikus tényező ugyan, egyes esetekben azonban egy bizonyos sav alkalmazása speciális előnyökkel rendelkező, például jól oldható vagy könnyen kristályosítható sókat eredményez. Megfelelő savak például a következők: sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, kénsav, salétromsav, foszforsav, metán-szulfonsav és a p-toluol-szulfonsav. Amint ezt fent említettük, az I általános képletű vegyületek melegvérű emlősökön helyileg alkalmazva gyulladások kezelésére használhatók. Az I általános képletű vegyületek gyulladáscsökkentő hatásának mértékét Winder módosított módszerével határoztuk meg, lásd: C.V. Winder et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 116, 261 (1958). 225-300 g testsúlyú hím és nőstény albino tengeri malacok hátát 18-20 órával az ultraibolya fénnyel végzett kezelés előtt leborotváltuk, és kémiai úton szőrtelenítettük (Nair® Lotion szőrtelenítő, Carter Products, N.Y., N.Y.). A négyes csoportokba osztott, és fülükön azonosító címkét viselő állatokat oly módon kezeltük, hogy a vizsgált vegyületnek kb. 0,1 ml etanollal készült oldatát a bőrfelület egy kb. 12cm2-nyi részére vittük fel. Kontrollként négy állatot csak a vivőanyaggal, etanollal kezeltünk. A dózis-hatás összefüggés megállapítása céljából 4—4 állatból álló csoportokat a vizsgált vegyület különböző dózisaival kezeltünk. A vizsgált vegyületeket vak-adagolásban, véletlenszerű sorrendben adagoltuk, és csak akkor azonosítottuk a vegyületet, amikor az eredményt már minden állaton kiértékeltük. Közvetlenül a kezelés előtt nagy fényerejű ultraibolya fénnyel világítottuk meg az állatokat, négyes csoportokban, egy meghatározott ideig (általában 4-7 másodpercig). Az ultraibolya fényforrást, egy Hanovia-lámpát (Kroymayer-Model 10) hozzáérintettük az állat hátának bőréhez. A lámpa lencséjéhez egy enyvezett papírból készített hengert erősítettünk, hogy így az erythéma kiértékelésénél a megvilágítatlan terület élesen elkülönüljön. Először a megvilágítás után egy órával, majd még másfél órán át fél óránként egy, a kontrasztvonal erősségén és a kialakult bőrpirosság mértékén alapuló önkényes pontozási rendszerrel meghatároztuk az erythéma mértékét. A gyulladáscsökkentő szerek késleltetik az erythéma kifejlődését, és általában a kifejlődés kezdeti szakaszában fejtik ki a legerősebb hatást. Ezért az 1,0, 1,5, 2,0 és 2,5 órás pontozási időpontokban nyert pontokat 4, 3, 2, ill. 1 faktorral súlyoztuk. Az erythémát a következőképpen értékeltük ki: Erythéma pontozási rendszer: Pont A megvilágított terület külseje 0 Bőrpirosodás és kontrasztvonal nincs 1 Enyhe bőrpirosodás és halvány kontrasztvonal 2 Enyhe-közepes bőrpirosodás és határozott kontrasztvonal 3 Kifejezett bőrpirosság és határozott, kör alakú kontrasztvonal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
