174707. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-diaril-imidazol-származékok előállítására
17 174707 18 védjük az atmoszférától, vagy bélben oldódó bevonattal látjuk el, hogy a gasztrointesztinális traktusban szelektív bomoljon le. Az orális adagolásra alkalmas folyékony dózis formák színező vagy ízesítő anyagokat is tartalmazhatnak, hogy a páciens szívesebben vegye be a gyógyszert. Általában vizet, alkalmas olajat, konyhasó oldatot, vizes dextrózt, glükózt és olyan cukoroldatokat és glikolokat, mint például propilénglikolt vagy polietilénglikolt alkalmazhatunk hordozóként parenterális oldatokhoz. A parenterális adagoláshoz előnyösen a hatóanyag vízoldékony sóját, alkalmas stabilizálószereket és szükség esetén puffer-anyagokat is használhatunk. Antioxidánsként nátrium-hidrogénszulfitot vagy aszkorbinsavat használhatunk önmagában vagy más stabilizálószerrel együtt. Citromsavat és sóit és etiléndiamintetraecetsav nátrium-sót is alkalmazhatunk. A parenterális oldatok tartalmazhatnak még tartósító szereket is, például benzalkónium-kloridot, metil- vagy propil-parabént vagy klórbutanolt. Az alkalmas hordozók leírását a Remington Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin irodalmi helyen találhatjuk. A használatos gyógyászati dózis formák leírását a következőkben közöljük: Kapszula Nagy mennyiségű egységnyi kapszulát úgy állítunk elő, hogy egy standard kétrészes kemény zselatin kapszulát egyenként 50 mg porított hatóanyaggal, 110 mg laktózzal, 32 mg talkummal és 8 mg magnéziumsztearáttal megtöltünk. Kapszula A hatóanyag szójababolajos elegyét állítjuk elő és egy kényszerlöketű szivattyúval zselatinba fecskendezzük, hogy 50 mg hatóanyagot tartalmazó lágy zselatin kapszulákat kapjunk. A kapszulákat petroléterrel mossuk és szárítjuk. Tabletta Nagy mennyiségű tablettát állítunk elő a szokásos technológiával és ily módon dózis egységenként 50 mg hatóanyagot és 7 mg etilcellulózt, 0,2 mg kolloid szilícium-dioxidot, 7 mg magnézium-sztearátot, 11 mg mikrokristályos cellulózt és 11 mg kukoricakeményítőt és 98,8 mg laktózt tartalmazó tablettákat kapunk. A felszívódás késleltetésére és az ehetőség elősegítésére megfelelő bevonatokat is alkalmazhatunk. Injektálható dózis forma Injekció után beadható parenterális készítmény előállítása úgy történik, hogy 1,5 súlyszázalék hatóanyagot 10% térfogat százalék propilénglikolban és vízben keverünk. Az elegyet szűréssel sterilizáljuk. Szuszpenzió Orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziót állítunk elő oly módon, hogy minden 5 ml szuszpenzió 10 mg finom-eloszlású hatóanyagot, 500 mg gumiarábikumot, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g szorbitol-oldatot (U. S. P.), 5 mg nátrium-szacharint és 0,025 ml vanília tinktúrát tartalmaz. Injektálható készítmény Az injekció útján adagolható parenterális készítmény előállítása úgy történik, hogy 1 súlyszázalék hatóanyagot nátrium-klorid injekcióban (U. S. P. XV) feloldunk és az oldat pH-értékét 6 és 7 között állítjuk be. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk. Felhasználási mód A vegyületek gyulladásgátló és immunszabályozó hatásának vizsgálatára standard modell használatával végeztünk teszt-sorozatot, amely jó korrelációban van az emberen mutatott hatékonysággal. A modell adjuvánssal indukált arthritis patkányon. Federation Proceedings, Vol. 32, No. 2 (1973) „Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis” - Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics - szerint „Az ásványolajban szuszpendált Mycobacterium tuberculosis (adjuváns)-sal intradermálisan injekciózott patkányokon kialakult patkány poliarthritist használhatjuk az arthritis deformans kezelésére alkalmas szerek screenelésére”. Szokásosan használt adjuváns által előidézett arthritis patkányoknál: Elsősorban a gyulladásgátló hatás megállapítására használjuk ezt a vizsgálatot. 130-150 g súlyú hím Charles River Lewis patkányok jobb hátsó talpába sub cutan 0,1 ml adjuvánst fecskendezünk be (Difco hőkezeléssel elölt liofilizált ásványolajban szuszpendált 5 mg/ml Mycobacterium butyricum). 20 nem-arthritis-es kontrollt ásványolajjal fecskendezünk be. 2 hetet várunk az állatok arthritisének kifejlődésére. Megmérjük a nem injekciózott bal hátsó láb térfogatát. Az adjuvánssal injekciózott patkányokat kiválasztjuk és tíz egyenlő súlyos betegségben szenvedő patkányból álló csoportba osztjuk. A nem-arthritises kontrollállatokat 2 tízes csoportba osztottuk. Még aznap és 6 utána következő napon a vegyületet vagy 10ml/kg 1% polivinilalkoholból, 5% U. S. P. gumiarábikumból és 0,5% metilparabénből álló úgynevezett „PVA-Acacia” elegyet adunk be az állatoknak szonda segítségével orálisan. Az utolsó adag beadása után egy nappal megmérjük a nem injekciózott, bal hátsó láb térfogatát (Ugo Basile Volume Differential Meter Modell 7101). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
