174697. lajstromszámú szabadalom • Ejárás új 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izokinoli-acetamid-származékok előállítására
3 174697 4-származékokat is. Szervetlen bázisként valamely alkálifém-hidroxidot, alkáli-karbonátot, alkáliföldfém-hidroxidot vagy -karbonátot alkalmazhatunk. A reakciót végrehajthatjuk oldószerben. Oldószerként vizet, kis szénatomszámú alkoholokat, ketonokat és étereket használhatunk. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az ekvimoláris bázis oldatához hozzáadjuk a 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-ecetsavat, majd hűtés és keverés közben hozzácsepegtetjük a benzil-oxi-karbonil-halogenidet. 1-8 órás keverés után a reakció lejátszódik. A terméket szűréssel az elegy megsavanyítása után, vagy amennyiben szükséges bepárlással nyerjük ki. Az így kapott anyagot szükség esetén kristályosítással vagy egyéb fizikai módszerrel tisztítjuk. A kapott 6,7-dimetoxi-2-benziloxi-karbonil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-ecetsavat valamely tercier amin, mint pl. trietilamin és egy alkoxi-karbonil-klorid, pl. izobutil-oxikarbonil-klorid jelenlétében (V) általános képletű aminokkal reagáltatjuk. A reakciót előnyösenn oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen ketonokat, étereket pl. acetont, metil-etii-ketont, tetrahidrofuránt stb. használhatunk. A reakciót általában (—15)—(-4-30) °C közötti hőmérsékleten végezzük. Célszerű a reakció folyamán a hőmérsékletet +5 °C alatt tartani, majd 20-25 °C-on teljessé tenni a reakciót. A terméket a reakcióelegyből előnyösen úgy nyerjük ki, hogy a keletkezett tercier amin sót kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradék a termék, melyet amennyiben szükséges valamilyen fizikai módszerrel pl. kristályosítással tisztítunk. Eljárásunk egy másik változata szerint (III) képletű 6,7-dimetoxi-2-benzil-oxi-karbonil-l,2,3,4- tetrahidro-izokinolin-l-ecetsavból valamilyen szervetlen savkloriddal, mint pl. foszforil-trikloriddal vagy tionilkloriddal savkloridot készítünk, és ezt reagáltatjuk (V) általános képletű aminnal. A savklorid készítést végezhetjük oldószerben pl. benzolban, klórozott oldószerben pl. kloroformban, de használhatjuk oldószerként magát a klórozó ágenst is. A savldoridképzést 20-100 °C között, előnyösen az oldószer vagy a klórozó ágens forráspontján végezzük, mert így a reakcióban képződő sósavgázt vagy kéndioxidot kiforraljuk az elegyből. A savklorid képződés befejeződése után az oldószert és a klórozószer feleslegét ledesztilláljuk, és bepárlási maradékként kapott nyers savkloridot tisztítás nélkül használjuk az amidképzéshez. Az amidképzést célszerű savmegkötőszer jelenlétében végezni. Savmegkötőszerként használhatunk szerves és/vagy szervetlen bázisokat. Pl. az aminhoz vagy annak benzolos oldatához párhuzamosan csepegtetjük a savkloridot illetve annak benzolos oldatát és a vizes nátrium-hidroxid- vagy nátrium-karbonát-oldatot. Egy másik változat szerint az amin és a szerves bázis pl. trietilamin elegyéhez vagy oldatához adagoljuk a savkloridot. Ebben az esetben célszerű vízmentes körülmények között dolgozni. A reakció (-10)-(+100) °C között 1-5 óra alatt játszódik le. A terméket szűréssel vagy a reakcióelegy bepárlásával nyerjük ki, szükség esetén kristályosítással vagy egyéb fizikai módszerrel tisztítjuk. Eljárásunk egy további változata szerint (III) képletű 2-benziloxi-karbonil-6,7-dimetoxi- 1,2,3,4- -tetrahidro-izokinolin-l-ecetsav valamely (IV) általános képletű alkil- vagy aril-észterét (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk. A reakciót végrehajthatjuk oldószerben vagy oldószer nélkül a reaktánsok melegítésével. Oldószerként aromás vagy alifás szénhidrogéneket, alkoholokat, étereket stb. alkalmazhatunk. Előnyös, ha a reakcióban keletkező alkoholt kidesztilláljuk a reakcióelegyből. A reakció nagyon jól kivitelezhető az ún. aktív észterekkel, pl. p-nitro-fenil-észterrel, az N-hidroxi-ftálimiddel vagy a 3-hidroxi-4(3H)-kinazolinonnal képzett észterekkel. A reakció hőfoka és a reakció időtartama az R3 szubsztituenstől függ, vagyis attól, hogy a reakciót milyen észterrel hajtjuk végre. Alkil-észterek esetében magasabb hőfokra (50-150 °C) és hosszabb reakcióidőre van szükség (2-10 óra), mint az aril-észterek különösen pedig az aktív észterek esetében. A reakció végrehajtása után a terméket szűréssel vagy bepárlással nyerjük ki, amennyiben szükséges, fizikai módszerekkel pl. kristályosítással tisztítjuk. Eljárásunk egy még további változata szerint (III) általános képletű 2-benzil-oxi-karbonü-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-ecetsavat karbodiimidek, mint pl. diciklohexilkarbodnmid jelenlétében (V) általános képletű aminokkal reagáltatunk. A reakciót előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként aromás és alifás szénhidrogéneket, pl. benzolt és homológjait, benzint stb., ketonokat, pl. acetont, acetofenont, étereket, pl. dietil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt stb. alkalmazhatunk. A reakció igen gyorsan lejátszódik, ezért célszerű alacsony hőfokon (-20 °)—(+30)°C között dolgozni. A reakcióban a karbodiimidből karbamid-származék keletkezik, mely rendszerint a közegben oldhatatlan csapadékként kiválik a rendszerből. A reakció befejezése után az oldhatat’an karbamid-származékot kiszűrjük, és a szűrlet bepárlásával nyerjük ki a terméket, melyet — ha szükséges — kristályosítással vagy más fizikai módszerrel tisztítunk. Eljárásunk egy még további változata szerint (III) általános képletű 2-benzil-oxi-karbonil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-ecetsavat előnyösen melegítés közben (V) általános képletű aminokkal reagáltatunk. A reakciót oldószerben vagy oldószer nélkül egyaránt végrehajthatjuk. Oldószerként előnyös vízzel nem elegyedő anyagokat használni, és a reakcióban keletkező vizet azeotróp desztillációval eltávolítani a rendszerből. így az egyensúlyt a keletkező (I) általános képletű savamidok irányába toljuk el. Amennyiben oldószer nélkül dolgozunk, a (III) általános képletű savakat (V) képletű aminokkal összekeverve melegítjük 100-200 °C-on. Előnyös ebben az esetben is gondoskodni a reakcióban keletkező víz eltávolításáról. Ezt elérhetjük úgy, hogy a reakciót nyitott edényben hajtjuk végre, vagy nitrogént esetleg más inert gázt áramoltatunk át a reakcióelegy felett. A reakciót vákuumban is végrehajthatjuk. A reakció befejezése után az oldószeres módszer esetében az oldó5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
