174693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidin - származékok előállitására.
5 174693 6 vagy v) pontjában megadott/ észterezéssel a megfelelő, R6 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületté alakítunk /mely képletben a többi szimbólum jelentése a tárgyi kör i) vagy v) pontjában megadott/, vagy valamely, R6 és/vagy R10 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet /mely képletben a többi szimbólum jelentése a tárgyi kör i) pontjában megadott/ elszappanosítással a megfelelő, R6 és/vagy R10 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületté alakítunk /mely képletben a többi szimbólum jelentése a tárgyi kör i) pontjában megadott, vagy valamely, R2 és R3 és/vagy R7 és R* helyén vegyértékvonalat tartalmazó (1) általános képletű vegyületet /mely képletben a többi szimbólum jelentése a tárgyi kör i) pontjában megadott/ katalitikus hidrogénezéssel vagy naszcensz hidrogénnel a megfelelő, R2 és R3 és/vagy R7 és R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukálunk /mely képletben a többi szimbólum jelentése a tárgyi kör i) pontjában megadott/, vagy valamely, R10 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet /mely képletben a többi szimbólum jelentése a tárgyi kör a) pontjában megadott/ észterezéssel a megfelelő, R‘° helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté /mely képletben a többi szimbólum jelentése a tárgyi kör i) pontjában megadott/ vagy melegítéssel a megfelelő, R1 ° helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk /mely képletben a többi szimbólum jelentése a tárgyi kör i) pontjában megadott/, vagy valamely, R10 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet /mely képletben a többi szimbólum jelentése a tárgyi kör i) pontjában megadott/ átészterezünk, kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet /ahol a szimbólumok jelentése a tárgyi kör i) pontjában megadott/ gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk. A (II) és (III) vagy (IV) általános képletű vegyületek reakcióját oldószerben vagy oldószer jelenléte nélkül, előnyösen -20 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk protikus, apoláris vagy dipoláris-aprotikus-típusú oldószereket vagy ezek elegyeit. így protikus oldószerként előnyösen alkalmazhatunk 1-6 szénatomszámú alkanolokat (például metanolt, etanolt, izo-propanolt, glicerint stb.) alifás karbonsavakat (hangyasavat, ecetsavat), formamidot stb., apoláris oldószerként szénhidrogéneket (benzolt, toluolt, xilolt stb.) klórozott szénhidrogéneket (kloroformot, széntetrakloridot, klórbenzolt stb.) étereket (dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt stb.), piridint stb., dipoláris oldószerként dimetilformamidot, dimetilacetamidot, dimetilszulfoxidot, ketonokat (acetont, etil-metil-ketont stb.) nitro-metánt, nitrobenzolt, acetonitrilt, hexametil-foszfortriamidot vagy a felsorolt oldószerek megfelelően választott elegyeit. A reakciónál kívánt esetben bázikus vagy savas katalizátorokat is alkalmazhatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a katalitikus hatást az alkalmasan választott oldószer is kifejtheti. így például savkatalíziskor ecetsav vagy hangyasav oldószerben dolgozhatunk. Savas katalizátorként alkalmazhatunk továbbá szervetlen vagy szerves savakat, például sósavat, kénsavat, foszforsavat, ecetsavat stb. Bázikus katalizátorként piperidint, dietil-amint, illetve bifunkciós (savas és bázikus katalízist egyaránt kifejtő) katalizátorként piperidin-acetátot, piridont. A (II) és (III) vagy (IV) általános képletű vegyületek reakciója során kívánt esetben vezethetjük oly módon is a reakciót, hogy a reakcióelegyből nem az addíciós terméket /olyan (I) általános képletű pirimidin-származékok ahol R2 jelentése hidroxil-, alkoxi-, alkanoiloxi - adott esetben szubsztituált amino-csoport, R3 jelentése hidrogénatom/, hanem a kondenzációs termékeket /ahol (I) általános képletű pírimidín-származékokban R2 és R3 együttesen egy vegyértékvonalat alkotnak/ nyerjük ki. Az izolált, kondenzációs terméket kívánt esetben melegítéssel alakíthatjuk át a megfelelő, R2 és R3 helyén vegyértékvonalat tartalmazó (I) általános képletű vegyületté. Az R2H általános képletű molekula (ahol R2 jelentése az előzőekben megadott) lehasítását előnyösen valamely sav, különösen sósav jelenlétében történő melegítéssel hajthatjuk végre. Valamely, R2 és R3 illetve R7 és R8 helyén vegyértékvonalat tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrogénezéssel a megfelelő, R2 és R3 illetve R7 és R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk. Az exociklikus kettőskötés és 9a, 1-helyzetű kettőskötés telítését előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük el. Katalizátorként nemesfémeket (pl. palládium vagy platina) alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószeres, előnyösen alkanolos közegben hajthatjuk végre. A redukció komplex fémhidridekkel is elvégezhető. Kivánt esetben R6-t önmagában ismert módszerekkel, egy eltérő R6 szubsztituenssé alakíthatjuk, így például ha R6 jelentése karboxil-csoport, akkor a kívánt alkohollal észter-csoporttá alakíthatjuk. Az észterezésre az ismert észterezési eljárásokat alkalmazhatjuk. Eljárhatunk előnyösen oly módon, hogy az alkoholos oldatba száraz hidrogénklorid-gázt vezetünk, miközben az észterezés megtörténik, vagy koncentrált kénsav jelenlétében melegítjük a karbonsav és alkohol elegyet, esetleg a képződött vizet azeotróp desztillációval, benzollal vagy kloroformmal eltávolítjuk. Ha R6 jelentése észter-csoport akkor egy eltérő alkohollal átészterezhetjük előnyösen hidrogénklorid jelenlétében, vagy önmagában ismert módon történő elszappanosítással a szabad karbonsavvá alakíthatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
