174663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1,4-3,6-danhidro-D-glucitol)-2-nitrát előállítására
3 174663 4 1.4- 3,6-dianhidro-D-glucitol-2-nitrátot önmagában ismert módon elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint az 1 ^.ó-dianhidro-D-glucitol^-nitratot úgy állítjuk elő, hogy 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitolt 0,5-1,5 mól-ekvivalens mennyiségű ecetsavanhidriddel acetilezünk valamely savas katalizátor jelenlétében, a kapott 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-3-acetátból, 1.4- 3,6-dianhidro-D-glucitol-2-acetátból és 1,4-3,6- -dianhidro-D-glucitol-2,5-diacetátból álló reakcióelegyet salétromsav és ecetsavanhidrid elegyével nitráljuk, a kapott, l,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-5-acetát-2- -nitrátból, 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-2-acetát-5-nitrátból és 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-2,5-diacetátból álló reakcióelegyet valamely szervetlen bázis vizes oldatának jelenlétében, is a kapott l,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-2-nitrátot önmagában ismert módon izoláljuk. Az l,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-2-nitrát szisztémás és a szívkoszorúerekre kifejtett hatását R.L. Wendt ismertette korábban idézett cikkében. Ez a publikáció ismerteti, hogy az 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-2-nitrát jelentősen csökkenti a szisztémás vérnyomást és a koronáriás ellenállást. Így a vegyület antianginális szerként hasznosítható. Ha az 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-2-nitrátot szívkoszorúér tágítóként használjuk, felhasználása gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok kíséretében történik, amelyek aránya a vegyület oldhatóságától és kémiai természetétől, valamint az adagolás választott módjától és a szokásos biológiai gyakorlattól függ. Az adagolás történhet például parenterálisan, injekció formájában vagy orálisan, például szublinguális vagy gasztrointesztinális úton. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények hatásos szívkoszorúér tágítok, amennyiben 0,01 mg-0,5 mg/testsúly kg mennyiségben, parenterálisan kerülnek adagolásra emlős szervezetekbe. Emlősök kezelésére szánt parenterális injekciók esetében a vegyületet előnyösen steril vizes vivőanyaggal készült oldat formájában adagoljuk, amely oldat más anyagokat, így puffereket vagy tartósító anyagokat, valamint elegendő mennyiségű gyógyászatilag elfogadható sót vagy glükózt tartalmaz az oldat izotóniássá tétele céljából. Ha a vegyületet emlősökben szívkoszorúér tágítóként használjuk - az emlősök közé értve például a patkányokat, kutyákat valamint az embereket is - az emlős szervezetében a vegyület orálisan hatásos mennyiségét juttatjuk egyedül vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal készült gyógyászati készítmény formájában, így tabletta vagy kapszula alakjában kiszerelve, vagy a vegyület orálisan oldatok vagy szuszpenziók formájában adagoljuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények hatásos szívkoszorúér tágítok 0,01 mg-0,5 mg/testsúly kg orális dózisok esetén. Az utóbbi dózis napi 1-5 alkalommal adagolható az emlős szervezetébe, vagy egy az orvos által előírt adagolási móddal. A tabletta készítmények a vegyületet nem toxikus, gyógyászati vivőanyagokkal együtt tartalmazzák. Vivőanyagként a tablettakészítés céljára ismert és alkalmasnak talált anyagokat használjuk, így például keményítőt, tejcukrot, bizonyos típusú anyagokat. A tabletták készülhetnek bevonat nélkül vagy bevonattal és előállításuk szokásos módon történik. A bevonatos tabletták a szétesés és abszorpció csökkentése céljából készülnek nyelv alatti vagy gyomor- és bélrendszeri adagolás céljára. Előnyük, hogy hosszú ideig elnyújtott hatást biztosítanak. A találmány szerinti vizes szuszpenziók a vegyületet egy vagy több nem toxikus gyógyszerészeti vivőanyaggal kombinálva tartalmazzák. Vivőanyagként a vizes szuszpenziók készítésére alkalmas, ismert vivőanyagokat használjuk. Ilyenek például: metilcellulóz, nátriumalginát, gumiakác, lecitin. A vizes szuszpenziók ezen felül tartalmazhatnak még egy vagy több tartósító anyagot, egy vagy több színezőanyagot és egy vagy több ízesítőanyagot. A nem-vizes szuszpenziók úgy készülhetnek, hogy a vegyületet növényi olajban, például arachis olajban, oliva olajban, szezám olajban vagy kakaóbab olajban, vagy egy ásványi olajban, például folyékony paraffinben szuszpendáljuk, és adott esetben a szuszpenzióhoz sűrítőanyagot, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetilalkoholt adunk. Ezek a készítmények édesítőszert, ízesítő anyagot és oxidációgátló anyagot is tartalmazhatnak. A dózis nagysága az adagolás módjától függően változik. Függvénye ugyanakkor a kezelni kívánt betegtől is. Általában a kezelést kis dózisokkal kezdjük, amelyek lényegesen a vegyület optimális dózisa alatt vannak. Ezek után a dózist kis mennyiségekkel fokozatosan emeljük mindaddig, míg az adott körülmények között optimális dózist elérjük. Általában a vegyületet legkívánatosabb olyan koncentrációban alkalmazni, amely általában hatásos eredményekhez vezet anélkül, hogy káros, nem kívánatos mellékhatásokat okozna. A dózis előnyösen 0,01 mg és 2,5 mg/testsúly kg között van naponta, bár természetesen ettől eltérések is tapasztalhatók. A legelőnyösebbnek azonban megfelelő hatás eléréséhez a 0,1 — 1,0 mg/testsúly kg dózis mutatkozott. A találmány szerinti eljárást a következő módon hajtjuk végre. 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitolt 0,5-1,5 mól-ekvivalens mennyiségű rövidszénláncú alkánsav-anhidriddel, ahol a rövidszénláncú alkilrészek 2-5 szénatomosak, előnyösen ecetsav- vagy propionsav-anhidriddel, acilezünk, valamely savas katalizátor jelenlétében. l,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-5-acilát, 1,4-3,6- -dianhidto-D-glucitol-2-acilát és 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitol-2,5-diacilát elegyét kapjuk. Az utóbbi vegyületekben az acilát 2—4 szénatomos rövidszénláncú alifás acilcsoportokra vonatkozik. Előnyös savas katalizátor a p-toluol-szulfonsav, sósav, kénsav, bró mhidrogénsav vagy foszforsav. A savas katalizátor mennyisége 0,001-0,010 mól-ekvivalens, előnyösen 0,002-0,005 mól-ekvivalens között változhat az 1,4-3,6-dianhidro-D-glucHolra vonatkoz5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 <3 2
