174650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-piroglutamil-L-prolinamid előállítására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS 174650 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/52 w Bejelentés napja: 1976. VII. 08. (UE—74) Elsőbbsége: Nagy-Britannia: 1975. VII. 08. (28678/75) C 07 D 403/06 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1979. VU. 28. HIVATAL Megjelent: 1981.11.15. Feltalálóik): dr. Loffet Albert, vegyész, Braine-le-Chateau, Belgium Szabadalmas: UCB, SA., Saint-Gilles-lez-Bruxelles, Belgium Eljárás L-piroglutamil-L-prolinamid előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) képletű L-piroglutamil-L-prolinamid előállítására. Az L-piroglutamil-L-prolinamid űj vegyidet, amely az öregedéssel járó anyagcsere, és endokrin rendellenességek kezelésére szolgál. A találmány szerint az (I) képletű L-piroglutamil-L-prolinamidot a (II) képletű L-piroglutaminsav és a (III) képletű L-prolinamid kondenzálószer jelenlétében végrehajtott reakciójával állítjuk elő. Mindkét kiindulási vegyület ismert és a kereskedelemből beszerezhető. így például az L-piroglutaminsavat az Aldrich Chemical Co. Inc. gyártja, az L-prolinamidot pedig a Cyclo Chemical cég forgalmazza. Ez utóbbi vegyület a megfelelő etilészter ammonolizisével is előállítható [Chambers és Carpentier, J. Am. Chem. Soc., 77,1522-26 (1955)]. Kondenzálószerként előnyösen diciklohexil-karbodiimidet vagy l-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolint használhatunk a reakcióhoz. Erre a célra azonban egyéb kondenzálószereket is alkalmazhatunk, így például azokat, amelyek Klausner és Bodansky közleményében szerepelnek (Synthesis, 1972, A találmány szerinti eljárás reakcióközegeként valamely szerves oldószert, például tetrahidrofuránt, dimetilformamidot, dioxánt, etilacetátot, diklórmetánt, stb, használhatunk. Reakcióközegként szerves oldószerelegyet is alkalmazhatunk, például dimetilformamid és diklórmetán elegyét. , A találmány szerinti eljárást az alábbi példán részletesen ismetetjük. 2 Példa Keverővei és csepegtető tölcsérrel szerelt, háromnyakú, 10 literes lombikba bemérünk 283,3 g (2,2 5 mól) L-piroglutaminsavat és 193,1 g (1,7 mól) L-prolinamidot, majd 4 liter dimetilformamidot. A kapott oldatot 0°C-ra hűtjük, és keverés közben 1 óra alatt hozzáadunk 2 liter diklórmetánban oldott 488 g (2,37 mól) diciklohexil-karbodiimidet. Az adagolás 10 folyamán az elegy hőmérsékletét 0 és 5°C között tartjuk. A keverést további 48 órán át folytatjuk, miközben hagyjuk, hogy a reakcióelegy fokozatosan környezeti hőmérsékletre melegedjen. Ezután 3 liter vízzel leválasztjuk a diciklohexil-karbodiimidből kép- 15 ződött diciklohexil-karbamidot. A csapadékot szűrjük, és vízzel mossuk. A szürletet szárazra pároljuk, a maradékot 1 liter vízben felvesszük, és a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A víz lepárlásával olajos maradékot kapunk, amelyet 1 liter forró 20 acetonitrilben oldunk, és az így kapott tiszta oldatot a termék kristályosítására hűtőszekrénybe tesszük. A kivált kristályokat szűrjük, 100 ml acetonitrillel mossuk és megszárítjuk. 25 262,6 g L-piroglutamil-L-prolinamidot kapunk. Termelés a kiindulási prolinamidra számolva 63,5 %. Az anyalugból további terméket nyerhetünk ki, és ilyen módon a termelés 70 %-ra növekszik. Az L-piroglutamil-L-prolinamid monohidrát alak- 30 jában kristályosodik, op. 98°C. [a]22= -100° (c =1; víz).
