174642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új optikailag aktív pantoténsav-só előállítására
3 174642 4 Valamely fémpantotenát és egy guanidinsó között (például a lakton és a megfelelő hidroxid reakciójával keletkezett pantoténsav-báriumsó vagy -kalciumsó és guanidinszulfát vagy -karbonát között) cserebomlást hajtunk végre, vagy közvetlenül a guanidint reagáltatjuk a lak tonnái. Bármelyik előállítási módszert alkalmazzuk is, általában vizes közegben 0°C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon dolgozunk. Adott esetben a keletkezett sót az oldat bepárlásával nyerjük ki vagy az oldathoz a terméket nem oldó oldószert, például acetont adva kicsapással választjuk el. A találmány szerinti eljárás lényege, hogy a kívánt optikai izomerrel dúsított, telített vagy túltelített racém guanidin-pantotenát oldatát kristályosítjuk és a kapott kristályokat szűréssel elválasztjuk. Ezután az optikailag aktiv guanidin-pantotenátot optikailag aktív pantolaktonná alakíthatjuk. Oldószerként előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkoholt, például etanolt vagy metanolt, valamint vizet vagy ezek elegyeit használhatjuk. Általában olyan oldatot használunk, amely meghatározott hőmérsékleten a választott oldószerben 110-135 %-os tül telítettségű DL-guanidin-pantotenátot és a kívánt optikai izomert, például D-guanidinpantotenátot olyan mennyiségben tartalmazza, amely a telítettséget meghaladó DL-guanidin-pantotenát mennyiségnek felével egyenlő. Ezeket az alkotórészeket teljes oldódásig melegítve, oldatot kapunk. A melegítés legmagasabb hőmérsékletének nincs nagy jelentősége; elegendő, ha az alkalmazott hőmérsékleten a termék hőbomlása nem következik be. Az oldatot lehűlése után ugyanazon optikai izomer kristályaival beoltva, a kristályosodást megindítjuk és amikor a kristályos tömeg mennyisége megközelítően eléri a kezdetben alkalmazott mennyiség felét, akkor a kívánt izomert szűréssel elválasztjuk. Ezután az elkülönített, kristályosított izomer súlyának megfelelő mennyiségű racém vegyületet feloldjuk az oldatban, majd a másik izomer kristályaival beoltva, megindítjuk a kristályosodást, és most ennek az izomernek a kristályait választjuk el, és így tovább. A kristályokat esetleg szennyező racém alakot előnyösen egy átkristályosítással eltávolíthatjuk. Az optikailag aktív guanidin-pantotenátot ismert módszerekkel, nevezetesen savas közegben való melegítéssel pantolaktonná alakíthatjuk. A reakció folyamán a guanidin szabaddá válik és visszanyerve újra felhasználható. Az L-pantolaktont racemizálhatjuk abból a célból, hogy az izomerek szétválasztása után újabb D-izomer mennyiséget kapjunk. Ezt a műveletet az irodalomban már leírták, és nem képezi a találmány tárgyát. A következő példák a találmány gyakorlati megvalósításait szemléltetik, de hatályát semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa Dl-Guanidon-pantotenát Nitrogénatmoszférában tartott, keverővei felszerelt lombikba 1580 ml, 0,478 mólos vizes guanidin-oldatot (0,755 mól) töltünk és hozzáadunk 104 g, 94,4 %-os tisztaságú (0,755 mól) DL-pantolaktont. Ot óra hosszat tartó keverés után a lakton feloldódik, és az oldat pH-ja 11,6. A reakciókeveréket 60°-on 20 percig melegítjük és ismét hozzáadunk 2,45 g (0,018 mól) laktont, ekkor a pH 9,7. A hőmérsékletet további 30 percig 60°-on tartjuk, majd a reakciókeveréket 50°-on, 10—15 Torr nyomáson 220 g súlyig bepároljuk. Á maradékhoz keverés közben hozzáadunk 966 ml acetont, és a kapott oldatot 2 óra hosszat 5°-on, majd 15 óra hosszat 0°-on hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva és 60°-on, 10-15 Torr nyomáson szárítva, 139,3 g nyers DL- guanidin-pantotenátot kapunk. Olvadáspontja 129,7? Az anyalúgot bepárolva és a maradékhoz 9,1 ml vizet, majd 173 ml acetont adva, második frakcióként 14,45 g DL-guanidin-pantotenátot nyerhetünk ki. Olvadáspontja 126,1°. A D és L izomereket a következő példa szerinti eljárással állíthatjuk elő. 2. példa Az izomerek szétválasztása metanolos oldatban Keverővei felszerelt lombikba 100 g vízmentes metanolt töltünk, majd hozzáadunk 43,4 g DL-guanidin-pantotenátot és 2,3 g D-guanidin-pantotenátot, és a reakciókeveréket teljes oldódásig 45°-on melegítjük, majd a keverést megállítva, 20 percig 10°-on hűtjük. Ekkor hozzáadunk 100 mg kristályos D-guanidin-pantotenátot és a keverést lassan, percenként 50 fordulattal 10°-on tovább folytatjuk. A kivált kristályokat szűréssel gyorsan elválasztva, leszivatva és 60°-on, levegőn szárítva, 4,9 g D-guanidin-pantotenátot kapunk. [a]p° = + 7,50 ° (c=2, vízben); optikai tisztasága 99,4 %; Az anyalúghoz hozzáadunk 4,9 g DL-guanidin-pantotenátot és teljes oldódásig 45°-on melegítjük, és a fenti eljárást azzal a különbséggel ismételjük meg, hogy 100 mg kristályos L-guanidin-pantotenáttal beoltva indítjuk meg a kristályosodást. így 5,0 g L-guanidin-pantotenátot kapunk. [a]3^ = —7,25 ° (c=2, vízben; optikai tisztasága 96 3. példa A 2. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagokként 613 g metanolt, 261 g DL-guanidin-pantotenátot és 24 g D-guanidin-pantotenátot használunk. A reakciókeverék térfogata a 0,5 g kristályos D-guanidinpantotenáttal való beoltás előtt 993 ml. Egymásután 74 kristályosítást végzünk úgy, hogy minden esetben 46,6 g DL-guanidin-pantotenátot adunk az oldathoz és az oldat térfogatát metonollal 993 ml-re egészítjük ki. 1626,7 g D-guanidin-pantotenátot (optikai tisztasága 89 %) és 1603,3 g L-guanidin-pantotenátot (optikai tisztasága 92 %) kapunk. 4. példa Az izomerek szétválasztása vizes oldatban Percenként 160 fordulatú keverővei felszerelt 2 literes lombikba 748,6 g vizet töltünk, hozzáadunk 688,8 g DL-guanidin-pantotenátot és 62,6 g D-guanidin-pantotenátot, így a keverék teljes súlya 1500 g és térfogata 1317 ml. A reakciókeveréket keverés köz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
