174640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro-2-alkoxikarbonilamono-4-fenil-imidazolok és helyettesített fenil-származékaik előállítására
5 174640 6 4.5- dihidro-4-(3,4-diklórfenil) -2-metoxikarbonilamino-imidazol; 4.5- dihidro-4-(2,4-difluorfenil)- 2-metoxikarbonilamino-imidazol; 4.5- dihidro-4-(3,4-difluórfenil) -2-metoxikarbonilamino-imidazol; 4.5- dihidro-4-(2,6-difluórfenil) -2-metoxikarbonilamino-imidazol; 4.5- dihidro-4-(2,5-difluórfenil) -2-metoxikarbonilamino-imidazol; 4.5- dihidro-4-(2,3-difluórfenil) -2-metoxikarbonilamino-imidazol; 4.5- dihidro-4-(3,5-difluórfenil) -2-metoxikarbonüamino-imidazol; 4.5- dihidro-4—(2,6-dimetilfenil) -2-metoxikarbonilamino-imidazol és 4.5- dihidro-4-(2,4-dimetilfenil) -2-metoxikarbonilamino-imidazol. 4.5- dihidro-4-(2,6-dihidroxifenil) -2-etoxikarbonilamino-imidazol és 4.5- dihidro-2-etoxikarbonilamino-4- (2,6-dimetoxifenil)-imidazol. A fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói szintén a találmány tárgykörébe tartoznak. Tipikus IV általános képletű vegyületeket találhatunk a 4. és 9-12. példákban. R jelentése előnyösen metil- és etilcsoport. Előnyös IV általános képletű vegyületek például a következők: 4.5- dihidro-4-(3,4-metiléndioxifenil) -2-etoxikarbonilamino-imidazol és a 4.5- dihidro-4-(2,3-metiléndioxifenil) -2-metoxikarbonilamin o-imidazol. A fenti vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói is a találmány tárgykörébe tartozó előnyös vegyületek. Az előnyös gyógyászatiig elfogadható sók a hidrokloridok, hidrobromidok, nitrátok, maleátok és dtrátok, és következésképpen a különösen előnyös sók a fenti, előnyös vegyületek ezeknek a csoportoknak megfelelő sói. A találmány szerinti előnyös eljárást az I általános képletű vegyületek előállítására az A reakcióvázlat szemlélteti. Az A reakcióvázlatban feltüntetett vegyületekben R, RJ és R2 a fenti jelentésű, és Z hidrogénatomot jelent, vagy a — COOR csoporttal azonos jelentésű. A B általános képletű vegyület helyett számos reakció során a B’ általános képletű vegyületet is használhatjuk, ahol a képletben R a korábban megadottjelentésű. Az A reakcióvázlattal szemléltetett, vagy a megfelelő, a B’ vegyület felhasználásával végzett reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a kívánt R1 és R2 helyettesitőket tartalmazó A általános képletű vegyületet vagy tipikusan egy sóját, például dihidroldorid-sóját a kívánt R helyettesítőt tartalmazó B vagy B’ általános képletű kiindulási anyaggal kezeljük valamely alkalmas oldószerben. Optikaiig aktív I általános képletű vegyületeket optikailag aktív A általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatunk elő. A reakciót tipikusan lúgos vagy enyhén savas körülmények között hajtjuk végre, azt mondhaljuk, hogy a közeg előnyösen megközelítőleg semleges. Ha az A általános képletű vegyület valamely savaddiciós sóját használjuk, rendszerint egy szervetlen vagy szerves bázis elegendő mennyiségét adjuk a reakcióelegyhez akár a két kiindulási anyag hozzáadása előtt, akár után, hogy a sav-molekularészt részben vagy teljes egészében semlegesítsük. Bázisként alkalmazhatók például az alkálifém-karbonátok vagy -hidrogénkarbonátok, -acetátok, például nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátrium-hidrogénkarbonát, nátriumacetát, alkálifém rövidszénláncú alkoxidok, például nátriummetoxid, káliummetoxid, nátrium-t-butoxid, litiummetoxid, alkálifém- és alkáli földfém-hidroxidok, például nátriumhidroxid, káliumhidroxid, kalciumhidroxid, valamint ezek elegyei. Alkalmas szerves bázisok például a piridin, trietilamin, diazabiciklononán, valamint ezek elegyei. Az oldószer előnyösen víz és egy vagy több inert szerves oldószer elegye. Az inert szerves oldószerek közé tartozik például a metanol, etanol, izopropanol, dietiléter, kloroform, benzol, valamint ezek elegyei. A reakciót jellemzően 10 és 100 °C között hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete előnyösen 50 — 75°C, ideje 0,5 — 14 nap. Tipikusan 0,5-2, előnyösen 1 mól A általános képletű kiindulási vegyületet használunk a B vagy B’kiindulási vegyületek 1-1 móljára számítva. Azonban a megadott határokon kívül eső reakció-idők és mólarányok is használhatók. Az optimális körülmények természetesen mindenkor az alkalmazott reagensek és oldószerek függvényei és rutin kísérletekkel meghatározhatók. A I általános képletű termékek elkülöníthetők a reakcióelegyből és szokásos eljárásokkal, például szűréssel, mosással, bepárlással, kristályosítással tisztíthatok. A következő példákban a leggyakoribb elkülönítési és tisztítási eljárások részletes leírását is megadjuk, a korlátozás minden szándéka nélkül. A B és B’ általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek, és ismert eljárásokkal előállíthatok, vagy előállításuk történhet a 9. példában ismertetett módszerrel vagy annak kézenfekvő módosításaival (lásd az 50012087 számú közzétett japán szabadalmi bejelentést). A B általános képletű vegyületek felhasználása történhet a mono- (Z jelentése hidrogénatom) vagy bisz— vegyület (Z jelentése - COOR csoport) formájában, vagy a mono- és bisz-vegyületek elegyeként. Alkalmasan a B általános képletű vegyületeket a mono- és bisz-vegyületek elegyeként állítjuk elő, és a kapott elegyet a mono- és bisz-termékek elkülönítése nélkül használjuk fel a fent ismertetett reakcióhoz. Az A kiindulási vegyületek általában szintén ismert vegyületek és ismert eljárásokkal állíthatók elő. Ilyen eljárás kerül például ismertetésre a következő irodalmi helyen: W. L. Marier és mtsai: Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 16,No.8. 901 (1973). Szintén alkalmasak a példákban ismertetett módszerek, illetve ezek kézenfekvő módosításai. A találmány szerinti eljárás egy másik foganatosítási módja szerint a találmány szerinti vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy A általános képletű vegyületet egy E általános képletű vegyülettel kezelünk, ahol R jelentése a fent megadott és M és L jelentése egymástól függetlenül klóratom, rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidzénláncú alkiltio-csoport. A „rövidszénláncú alkoxi” vagy „rövidszénláncú alkiltio” megjelöléseket 1-6 szénatomos csoportok megjelölésére használjuk. A reakciót előnyösen valamely bázis, például trietilamin, piridin, nátriumhidroxid, nátriumhidrogénkarbonát vagy nátriumkarbonát jelenlétében, 0-100° C, előnyösen 0—50°C hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha M vagy L jelentése halogénatom, és a másik 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
