174640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro-2-alkoxikarbonilamono-4-fenil-imidazolok és helyettesített fenil-származékaik előállítására
29 174640 30 kipreparáltuk a femorális artériát és vénát. A femorális artériából kapott kannulákat egy Statham P-23 típusú váltóáramú generátorhoz kötjük, hogy a vérnyomást vizsgáljuk. A femorális vénát a vizsgálandó szerek adagolására használtuk fel. A macskát hasonfekvő helyzetbe helyeztük és két, drótokhoz kapcsolódó elektródát - melyek csipeszek voltak - a nyelv alapjához csíptetünk két oldalról. Ezeket a vezetékeket ezután egy Grass S8 stimulátorhoz kapcsoltuk. Ezután egy Grass FT-03 típusú transzduktort helyeztünk az állkapocs alá. Egy körülbelül 4 cm átmérőjű kerek lapot közvetlenül az alsó állkapocs alá helyeztünk, mely az állkapocs mozgását a transzduktorhoz továbbította. A transzduktor jeleit egy Beckman Poligraf rögzítette. A generátort úgy állítottuk be, hogy 2,5 msec-os impulzusokat adjon ki. Meghatároztuk a maximális válasz kiváltásához szükséges feszültséget. A generátort ezután ennél a feszültségnél 1 V-al magasabb feszültségre állítottuk be. A szupramaximáiis küszöb meghatározása után a nyelvet minden 10 másodpercben stimuláltuk. Amikor a választ stabilnak Ítéltük meg, megkezdtük a vizsgálandó szer adagolását intra- 5 vénásan, logaritmiksuan kiterjesztett adagokban. Minden macskának adtunk néhány adagot csak az egyik vizsgált vegyületből. Az adagolás növekvő dózisokban történt. A dózisokat úgy adagoltuk egymás után, hogy lehetővé tegyük az egyik dózis hatásának 10 elmúlását a mási adagolása előtt. A szer aktivitásának meghatározására az állkapocs megnyitásában jelentkező reflex százalékos csökkenését használtuk fel. A reflex relatív blokkolásának összehasonlítását, a dózis — válaszgörbe meredekségét és a kardiovaszkuláris 15 következményt határoztuk meg. A hasznos szerektől minimális kardiovaszkuláris hatást, meredek dózis — válaszgörbét és kis hatásos dózist vártunk. A vizsgált vegyületek esetében kapott eredményeket az alábbi 3. táblázatban adjuk meg. III. Táblázat R1 R2 R Só Állkapocsnyitás %-os csökkenése (mg/kg) J. 10 30 H H-ch3 (HC1 alakjában) 0 19 56 2—í ■ 5—F-ch3 (HC1 alakjában) 15 35 76 H 3—CH3-ch3 (HC1 alakjában) 21 44 75 H 4-CF3-ch3 0 35 85 H 2-OC2H5-ch3 (HC1 alakjában) 5 18 74 H 2-CH3-ch3 (HNO alakjában)-38 96 H 3—F-ch3 (HBr alakjában) H H-i-Bu 14 38 56 H 4—n—C6Hi3-ch3 0-13 85 3-OCH,5-OCH, ch3 14 22 17 H 4—i—C3H7-ch3 50 75 __ H 4-CH3-ch3 (HC1 alakjában) 0 37 100 H 4—i—C3H7-c2hs 0 28 — 2—Cl 6C1-ch3 (H2SO4 alakjában) 0 14 67 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás I általános képletű vegyületek, optikailag aktív izomerjeik vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy fluor-, klór- bróm- vagy jódatom vagy trifluormeí tilcsoport, és jelentése R1 -el azonos szubsztituens, és ahol R1 és R2 bármelyike bármely eltérő helyzetben kapcsolódhat a fenil csoporthoz, vagy R1 és R2 együttesen metiléndioxicsoportot alkot, amely a fenil-gyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódik, azzal jellemezve, hogy a) valamely A általános képletű vegyületet, sóját vagy optikailag aktív izomeijét egy B általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R1, R2 és R a fenti jelentésű és Z hidrogénatomot jelent, vagy a —COOR általános képletű csoporttal azonos jelentésű, ahol R 50 jelentése a fenti; vagy b) valamely 1 általános képletű vegyület vagy optikailag aktív izomeije előállítására, ahol R, R1 és R2 a fenti jelentésű, valamely VI általános képletű vegyületet vagy valamely optikailag aktív izomeijét 55 valamely RO—C—P általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R, R1 és R2 a fenti jelentésű és P jelentése klóratom vagy egy az -OR csoporttal megegyező csoport, ahol R jelentése a fenti; vagy g0 c) az 1 általános képletű vegyületek valamely sójának előállítására, ahol R, R* és R2 a fenti jelentésű, valamely I általános képletű vegyületet, ahol R1, R2 és R a fenti jelentésű, valamely gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savval 65 reagáltatunk. Elsőbbsége: 1975. július 28.) 2. Eljárás I általános képletű vegyületek előállítására, ahol 75
