174640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro-2-alkoxikarbonilamono-4-fenil-imidazolok és helyettesített fenil-származékaik előállítására
23 174640 24 10. Példa Ebben a példában a találmány szerinti eljárásnak egy újabb foganatosítási módját ismertetjük, melyben a találmány szerinti vegyületetet a megfelelő 2-amino-4,5-dihidro-4-(fenil vagy helyettesített fenil) imidazolokból állítjuk elő. 33 g 2-amino- 4-fenil-2-imidazolin-hidrobromidot elkeverünk egy mólekvivalens (7,4 g) nátriummetoxid izopropanol feleslegével készült oldatával. Körülbelül 20 perc elteltével az elegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot visszafolyató hűtővel felszerelt edényben 300 ml dimetilkarbonáttal 2,5 órán át forraljuk, midözben a visszafolyó oldószer 60 ml-ét egy Dean-Stark csapdával eltávolítjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a szilárd anyagot összegyűjtjük és 800 ml metanolból átkristályosítjuk. 7,34 g 4,5-dihidro-2-metoxikarbonilamino-4-fenilimidazolt kapunk, melynek olvadáspontja 209-210°C. A 4,5-dihidro-2- metoxikarbonilamino-4-fenilimidazol hidroklorid-sójának (olvadáspont 168 °C) előállítása úgy történik, hogy a megfelelő szabad bázist, azaz a 4,5-dihidro-2-metoxikarbonilamino-4-fenilimidazolt feloldjuk 0,5 n sósavoldatban, majd a víz túlnyp mó részét vákuumban eltávolítjuk. A még visszamaradt vizet izopropanollal és toluoM távolítjuk el úgy, hogy adagolás után az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott szüárd hidroklorid-sót izopropanolból kristályosíthatjuk át. 11. Példa Ebben a példában a találmány szerinti vegyiiletek tiszta (+) izomereinek előállítását illusztráljuk. 2,0 g (+) ß-amino-ßfeniletilaminböl kiindulva, és az 1. példa szerinti eljárást követve, 1,98 g (+) 4,5-dihidro-2-metoxikarbonilamino-4-feniíimidazolt kapunk, melynek olvadáspontja 219-220°C, az [a]2^ =+50,7° ( C: 0,5% dimetilszulfoxidban). 12. Példa Ebben a példában a találmány szerinti mono- és dihidroxi-helyettesített fenil-vegyületek előállítását ismertetjük a megfelelő helyettesített fenil-vegyületekből, melyekben védőcsoport kapcsolódik a fenil-vegyület oxigénjéhez, melyet valamely alkalmas katalizátor jelenlétében, hidrogénnnel eltávolítunk, és így a mono- vagy dihidroxi-helyettesített fenil-vegyületeket állítjuk elő. Az „aril” kifejezés alatt itt 6-10 szénatomos aromás szénhidrogéngyököket, így feni-, helyettesített fenil-, naftil-csoportokat értünk. 2,8 g /3-amino-/3-(3,4-dibenziloxifenil)-etilamint feloldunk 50 ml etanolban és 2 ml vízben. Az oldatot 1-mono- és 1,3-bisz(metoxikarbonil)-S -metilizotiokarbamid elegyének 1,7 g-ját 25 ml kloroformban tartalmazó eleggyel egyesítjük, és nyolc napon át állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml 0,5 n sósav-oldattal mossuk és a kapott iszapot dietiléter jelenlétében erőteljesen keverjük. A keverést abbahagyva a dietiléteres réteget dekantálással eltávolítjuk. Négyszer megismételjük ugyanezt az eljárást, majd a visszamaradt vizes iszapot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük. A termékként kapott 4,5-dihidro-4-(3,4-dibenzüoxifenil) -2-metoxikarbonilamino-imidazolint kloroformmal extraháljuk, a kloroformot eltávolítjuk, és a visszamaradt terméket 300 ml benzolból végzett átkristályosítással tisztítjuk. 1,25 g 189-191°C-on olvadó terméket kapunk. 4,5-dihidro-4-(3,4-dibenziloxifenil)-2- metoxikarbonüamino-imidazol hidroklorid-só 1,2 g-os mintáját egy szokásos hidrogénezési eljárásnak megfelelően kezeljük, 500 mg faszén hordozós katalizátor 50 ml etanolos oldatának és atmoszférikus nyomású hidrogéngáz felhasználásával. 600 mg 4,5-dihidro-4-(3,5-dihidroxifenil)-metoxikarbonilaminoimidazol hidroklorid-sót állítunk elő, melynek olvadáspontja 178-179°C. 13. Példa Ebben a példában a találmány szerinti vegyiiletek tiszta (—) izomereinek előállítását mutatjuk be. 2,1 g (—) ű-amino-ű-feniletilaminból kiindulva és az 1. pdda szerinti eljárást használva 2,09 g (-) 4,5-dihidroxi-2- metoxikarbonflamino-4-fenilimidazolt kapunk, melynek olvadáspontja 221-223 °C; [a]rf5 * - 51,6® (C = 0,5% dimetilszulfoxidban). 14. Példa Ebben a példában a találmány szeritni vegyiiletek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítását ismertetjük. E sók szintál a találmány tárgykörébe tartoznak. 500 mg 4,5-dihidro-2- metoxikarbonilamino-4-fenil-imidazolt és 265 mg malein savat 50 ml metilénkloriddal, visszafolyató hűtővel felszerelt edényben addig forralunk, míg csak nyomokban figyelhetünk meg oldhatatlan anyagokat a reakció-elegyben. Az oldatot szűrjük és a szűrletet dietiléterrel kezeljük. A kicsapódott maleát-sót szűréssel összegyűjtjük, és vákuumban szárítjuk, ilymódon 630 mg 4,5-dihidro-2-metoxikarbonilamino-4-fenilimidazol-maleátsót állítva elő, melynek olvadáspontja 174-175°C. 15. Példa Ebben a példában a találmány szerinti eljárás egy újabb foganatosítási módját mutatjuk be, melynek során az egyik felhasznált reagens egy alkilklórformiát. 0,8 g metilklórformiátot 5 perc alatt, keverés mellett hozzáadunk 2 g 2-amino-4-fenil-2-imidazolin-hidrobromid, 1,4 g nátriumhidrogén-karbonát és 20 ml aceton 0°C-os hőmérsékletű elegyéhez. Az adagolás befejeztével az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az elegyet desztillálással kis térfogatra koncentráljuk, majd a kivált csapadékot összegyűjtjük, átmossuk vízzel, majd szárítjuk. Az eljárással 4,5-dihidro-2-metoxikarbonilamino-4- fenilimidazolt állítunk elő, melynek további tisztítása kloroformbol végzett átkristályosítással történhet. 16. Példa Ebben a példában egy olyan, a találmány tárgykörébe eső eljárást mutatunk be, amelyben valamely 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
