174576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(brómmetil)-7-acilamido-3-cefém-4-karbonsav-1-oxidok előállítására
11 174576 12 (b) A kapott reakcióelegyek részleteit a ü.b) példában leírt módon debrómozási reakcióknak vetjük alá az alább felsorolt foszfitok segítségével. A debrómozási eljárásból kapott reakcióelegyek HPLC analízisének eredményeit a következő táblázatban összesítjük. A táblázatban az egyes kísérleteknél az első sor a reakcióelegynek a debrómozási reakció előtt végzett HPLC analízise eredményeit tartalmazza. Foszforvegyület HPLC analízis (IC)'3 mmól/ml) 1. Kísérlet I II III-2,3 0,08 tributil-foszfít 0,13 2,8-trifenil-foszfit 0,10 2,6-difenil-( 2-etil-hexil)-foszfit 0,06 2,7-difenil-izooktil-foszfít 0,07 2,6 — triizodecil-foszfít 0,12 2,6 2. Kísérlet-0,32 2,6 0,28 trimetil-foszfit 0,46 2,7-trietil-foszfit 0,46 2,8-triallil-foszfit 0,44 2,8-triizooktil-foszfit 0,44 2,8 — (c) A fenti HPLC analízisnél használt II típusú referenciavegyületet, azaz a (2-bróm-etil)-3-(bróm-etil)-7 -(fenil-acetamido)-3-cefém-4-karboxilát-l -oxidot a következőképpen állítjuk elő: 2,28 g (5 mmól) (2-bróm-etil)-7-(fenil-acetamido)-3-metil-3-cefém-4-karboxílát-l-oxid 20 ml 1,2-diklór-etánnal és 20 ml ecetsavval készült, jeges fürdőben hűtött oldatához nitrogéngáz alatt és 150W-OS volfrámlámpával végzett megvilágítás közben 2 óra alatt apránként hozzáadunk 1,42 g (8 mmól) N-bróm-szukcinimidet. A kiindulási anyag utána teljesen eltűnik. Az oldószert eldesztilláljuk, és 150 ml eti’-ace tatot adunk a maradékhoz, majd a kapott oldatot 2 x 250 ml vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül ismét vízzel mossuk, míg semleges lesz. Magnézium-szulfáton végzett szárítás és szűrés után az oldatot csaknem teljesen szárazra pároljuk, majd 150nü dietil-étert adunk hozzá, és a csapadékot kiszűrjük. így 1,1 g (41%) (2-bróm-etil)-3-(bróm-metil)-7-(fenil-acetamido)-3- -cefém-4-karboxilát-l-oxidot kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (DMSO—D6): 3,40, 3,72, 3,88, 4,20 (ABq, 2H, J = 19 Hz), 3,65 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,40, 4,56, 4,61, 4,77 (ABq, 2H, J=10Hz), 4,64 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,99 (d, 1H, J = 4,8Hz), 5,89 (dd, 1H, J = 4,8 és 8,8 Hz), 7,32 (s, 5H), 8,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz). Az infravörös spektrum adatai: 3280, 1790, 1730, 1650, 1525, 1030 cm'1. (d) A 3.b) példa debrómozási reakcióelegyének HPLC analízisénél használt III típusú referenciavegyületet, azaz a (2-bróm-etil)-2-bróm-7-(fenil-acetamido)- 3-metil-3-cefém-4-karboxilát-l-oxidot az 1 ,b) példában leírt eljárás szerint állítjuk elő, így 2,58 g (5,7 mmól) (2-bróm-etil)-7-(fenil-acetamido)-3-metil-3-cefém-4-karboxilát-l-oxidot alakítunk át 2,50 g (82,5%) megfelelő 2-bróm-származékká. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3): 2,20 (s, 3H), 3,53 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,60 (s, 2H), 4,35, 4,55, 4,59 (t, ABq, 2H, J = 6 Hz és 12 Hz), 5,11 (s, 1H), 5,12 (d, 1H, J = 4,8Hz), 6,11 (dd, 1H, J = 4,8 és 9,5 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,29 (s, 5H). Az infravörös spektrum adatai: 3270, 1795, 1735, 1680, 1515, 1055 cm'1. (e) Az (a), (c) és (d) eljárásokban használt kündulási anyagot, azaz a (2-bróm-etil)-7-(fenil-acetami d o) - 3 -me t il-3-cefém-4-karboxilát-l -oxidot az l.a) példában leírt eljárás szerint állítjuk elő, a jellemző adatai a következők: A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (DMSO-D6): 2,05 (s, 3H), 3,38, 3,61, 3,64, 3,88 (ABq, 2H, J = 14 Hz), 3,68 (s, 2H), 3,71 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 4,57 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 4,87 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 5,77 (dd, 1H, J = 4,5 és 8,5 Hz), 7,30 (s, 5H), 8,32 (d, 1H, J = 8,5 Hz). Az infravörös spektrum adatai: 3280, 1770, 1730, 1655, 1530, 1035 cm'1. A IV típusú referenciavegyület nem volt hozzáférhető. így, jóllehet a debrómozási eljárás során megállapítható volt a II típusú vegyület koncentrációjának mennyiségi növekedése, nem volt lehetséges, hogy ezt összehasonlítsuk a IV típusú vegyület koncentrációjának megfelelő kvantitatív csökkenésével. 4. példa (a) terc-Butil-7-formamido-3-metil-3-cefém-4-karboxilát-l-oxid oldatát brómozzuk a 2.a) példában leírt eljárás szerint, a kísérletet háromszor megismételjük. (b) A kapott rAkcióelegyekkel a 2.b) példában leírt eljárás szerint az alább felsorolt foszfitokat alkalmazva debrómozási reakciósorozatot végzünk-A reakcióelegyet debrómozás előtti és utáni HPLC analízisének eredményeit a következő táblázatban összegezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
