174576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(brómmetil)-7-acilamido-3-cefém-4-karbonsav-1-oxidok előállítására
25 174576 26 A különböző kísérletek HPLC-analíziseinek eredményeit alább soroljuk fel. Oldószer HPLC-analízis (10”3 mmól/ml) 1. Kísérlet I II III IV aceton (vakpróba)-1,6 0,12 0,23 acetonitril 0,16 1,9-ecetsav 0,15 1,8-N,N-dimetil-acetamid 0,15 1,8-dioxán 0,13 1,8-aceton 0,16 1,9--2-metoxi-etanol 0,18 1,7--2. Kísérlet I II III ÍV aceton (vakpróba) 0,03 2,4 0,57 0,39 propilén-karbonát 0,64 2,7-etil-acetát 0,62 2,8-tetrahidrofurán 0,62 2,8--dimetoxi-etán 0,64 2,9 — — Megállapíthatjuk, hogy a debrómozási eljárás kvantitatíve megy végbe különböző fajta oldószerekben. 18. példa A 17. példa szerinti eljárást megismételjük, de kiindulási anyagként terc-butil-7-benzamido-3-metil-3-cefém-4-karboxilát-l -oxidot használunk. A debrómozási eljárás utáni HPLC-analízis eredményeit teljesen más oldószerekben az alábbiakban soroljuk fel. Oldószerek HPLC-analízis (10~3 mmól/ml) I II III IV aceton (vakpróba) - - 0,66 1,8 bisz(2-metoxi-etil)-éter 0,54 1,6 - -tetrahidrotiofén-1,1-dioxid 0,49 1,5 -19. példa (a) 10,1 g (25 mmól) terc-butil-7-(fenil-acetamido>3-metil-3-cefém- 4-karboxilát-l -oxid 400 ml diklór-metánnal készült oldatához nitrogénatmoszférában és jeges hűtés közben 6,7 g (37,5 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk, közben a reakcióelegyet egy 150W-OS volfrámlámpával megvilágítjuk. A megvilágítást 2,25 órán át folytatjuk, és utána a reakcióelegyet vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Utána kis térfogatra bepároljuk, és a terméket dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk. így 7,6 g szilárd anyagot kapunk. (b) 625 mg így előállított szilárd anyagot feloldunk 50 ml acetonban. Az oldat 4 ml-ét acetonnal 25 ml-re hígítjuk, és HPLC-analízisnek vetjük alá. Az oldat 4—4 ml-es további részleteihez egy-egy alább felsorolt debrómozószert adunk körülbelül ekvimoláris mennyiségben. A nátrium-szulfitot és nátrium-ditionitot vízben oldjuk, az ón(II)-kloridot 4 n sósavoldatban. A debrómozási reakció előtti és utáni HPLC-analízisek eredményeit a következő táblázatban összegezzük. Debrómozószer HPLC-analízis (10‘3 mmól/ml) 1. Kísérlet I II III IV-2,6 0,21 0,56 ón(II)-klorid 2. Kísérlet — 3,2 — —-2,7 0,21 0,56 nátrium-szulfit 3. Kísérlet 0,24 3,3 — —-2,6 0,21 0,58 nátrium-ditionit 20. példa 0,22 3,1 (a) 5,6 g terc-butil-2-bróm-3-(bróm-metil)-7-(fenil-acetamido)- 3-cefém-4-karboxilát-l-oxidot, amelyet a 2.c) példában leírt eljárás szerint állítunk elő, feloldunk 40 ml trifluor-ecetsavban, és az oldatot 15 percig kevertetjük szobahőmérsékleten. Utána az oldószert eldesztilláljuk, dietil-étert adunk hozzá, és ismét eldesztilláljuk az oldószert. Újból dietil-étert adunk hozzá, a szilárd anyagot kiszűrjük, és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 4,72 g (93,6%) 2-bróm-3-(bróm-metil)-7-(fenil-acetamido)-3-cefém- 4-karbonsav-l-oxidot kapunk halványsárga szilárd anyagként. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (DMSO—D6): 3,60 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,29 (d. 1H, J = 4,5 Hz), 5,87 (dd, 1H, J = 4,5 és 7,5 Hz), 6,09 (s, 1H), 7,20 (s, 5H), 8,53 (d, 1H, J = 7,5 Hz). Az infravörös spektrum adatai: 3340, 1790. 1730, 1705, 1620, 1525, 1040 cm'1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
