174571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-2, 3, 4, 4a, 5, 9b,- hexahidro-1H-pirido(4, 3-b) indol-származékok előállítására
7 174571 8 részei (például a karbonil-csoportok és/vagy a többszörös kötések) is redukálódnak. Következésképpen a redukálható R csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - azaz az (le) általános képletű vegyületek — alkilezésével vagy acilezésével és redukálásával kell előállítanunk. Ezzel a módszerrel természetesen egyéb R csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket is előállíthatunk, a megfelelő hidrogén-, terc-butil- és ciklopropil-származékok kivételével. Az alkilezést szokásos módon hajtjuk végre. RCZ általános képletű reagensként szerves halogenidet (Z = Cl, Br vagy I), szulfátot (RCZ = R90S/0/j0R9) vagy szulfonátot (Z- -0S/0/2Rs) alkalmazhatunk. A reakciót poláros szerves oldószerben, például dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, hexametilfoszforamidban, acetonban, metil-etil-ketonban, metanolban vagy etanolban, alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogénkarbonát vagy tercier-amin, például piridin vagy trietilamin jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót 0—100 °C-on, előnyösen 20—40°C-on végezhetjük. Az alábbiakban a (4) reakcióvázlat szerinti szintézis végrehajtását ismertetjük. A (4) reakcióvázlat szerinti szintézis egy hagyományos acilezési és redukciós lépésből áll. QCOR4 általános képletű acilezőszerként savhalogenideket (Q = Cl, Br), észtereket (Q = 1 —4 szénatomos alkoxi), anhidrideket (Q = R4 -COO-), vegyes anhidrideket (Q = Rs —COO-) és szénsavészterrel képezett vegyes anhidrideket (Q = R6 O-COO-) alkalmazhatunk. Az acilezést szerves oldószerben, például benzolban, kloroformban vagy diklórmetánban, 0-80 °C-on, előnyösen 0—40 °C-on hajtjuk végre. Ha acilezőszerként savhalogenidet alkalmazunk, a reakcióelegyhez a felszabaduló sav megkötése céljából szervetlen bázist vagy tercier amin-bázist adunk. A redukciót szokásos redukálószerrel végezzük. Redukálószerként például éteres oldószerben, így tetrahidrofuránban, glikol-metiléterben vagy dietilénglikol-metiléterben lítium-alumínium-hidridet, vagy oldószeres közegben, például benzolban vagy toluolban nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet alkalmazhatunk. A reakciót 30-100 °C-on, előnyösen 30—65 °C-on hajtjuk végre. Redukálószerként továbbá a fenti körülmények között BHj/THF komplexet is felhasználhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alaldthatjuk. A sóképzéshez például a következő savakat használhatjuk fel: sósav, hidrogénbromid, kénsav, szulfaminsav, foszforsav, salétromsav, maleinsav, fumársav, benzoésav, aszkorbinsav, citromsav, pamoésav, borostyánkősav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, ecetsav, propionsav, borkősav, szalicilsav, glükonsav, tejsav, malonsav, mandulasav, fahéjsav, citrakonsav, aszparagjnsav, sztearinsav, paliratinsav, itakonsav, glikolsav, p-amino-benzoésav, glutaminsav és p-toluolszulfonsav. Az (I) általános képletű vegyületek legalább két aszimmetriacentrumot tartalmaznak, következésképpen racemátok és optikailag aktív vegyületek formájában állíthatók elő. A találmány oltalmi köre mind a racemátok, mind az egyedi enantiomerek előállítására kiteljed. Egyes esetekben a 2-es helyzethez kapcsolódó csoport jellegétől függően az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomereket is képezhetnek. A találmány oltalmi köre mindezen izomerek és izomer-elegyek előállítására kiterjed. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben egyebet nem közlünk, a részmennyiségeken súlyrészeket, a %-os értékeken pedig súly%-ot értünk. 1. példa (±)-Transz-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2-metil-5-fenil-l H-pirido[4,3-b Jindol-hidroklorid 180 ml 1 mólos tetrahidrofurános bórhidrid-oldathoz jeges hűtés közben, nitrogénatmoszférában, 30 perc alatt 7,9 g (0,03 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-2- -metil-5-fenil-l H-pirido[4,3-b]indol 200 ml, semleges alumíniumoxidon frissen kromatografált tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Ezután a jégfürdőt fűtőköpenyre cseréljük, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 19 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és vákuumban átlátszó géllé bepároljuk. A gélhez 75 ml 1:1 arányú jégecet — 5 n sósavoldat elegyet adunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Körülbelül fél óra elteltével átlátszó, halványbama oldat képződik. A kapott oldatot körülbelül 50 °C-ra hűtjük, és 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezalatt az elegy 80 °C-ra emelkedik. Az elegyet ismét lehűtjük, és a kivált halvány bíborvörös olajat kloroformmal kivonjuk. Az elegyet kloroformmal újból extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátríumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. A kloroformot vákuumban lepároljuk, és a bíborvörös, olajos maradékot körülbelül 50 ml dietiléter és kevés etanol elegyében felvesszük. Az elegyhez éteres sósavoldatot adunk, és a kivált zöldesfehér, porszerű terméket kiszűrjük és szárítjuk. A kapott 8.1 g nyers terméket metanolból átkristályosítjuk. 6.2 g (±)-transz-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2-metil-5-fenil-lH-pirido[4,3-b]indol-hidrokloridot kapunk, op.: 256-258 °C. Hasonlóan állítjuk elő az alábbi vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból: (1) (±)-transz-2-etil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-5-fenil-l H-pirido[4,3-b]indol-hidroklorid, op.: 249,5-251 °C (bomlás), (7) (±>transz-2-ciklopropil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-5-fenil-l H-pirido[4,3-b]indol, op.: 101-102 °C, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
