174571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-2, 3, 4, 4a, 5, 9b,- hexahidro-1H-pirido(4, 3-b) indol-származékok előállítására
21 174571 22 fájdalomcsillapító hatóanyagoknak az azonos állatokon meghatározott fájdalomcsillapító dózisával hasonlítjuk össze. így például a 3. példa szerint előállított vegyidet, valamint a kodein és az aszpirin fájdalomcsillapító hatásának összehasonlításából a következő dózis-értékeket kapjuk: Analgetikus dózis (egér) Szokásos analgetikus dózis (humán gyógyászat) kodein-foszfát 19 mg/kg 15- 300 mg/nap aszpirin 94 mg/kg 300-8000 mg/nap a 3. példa szerint előállított vegyület 1 mg/kg 1 - 80 mg/nap Tekintettel arra, hogy a 3. példa szerint előállított vegyidet állatkísérletekben a kodeinnél körülbelül 20-szor, míg az aszpirinnél körülbelül 100-szor hatásosabb, e vegyüld humán gyógyászatban alkalmazható dózisa várhatóan 1/20-a a kodein, dletve 1/100-a az aszpirin megfelelő dózis- 5 -értékének. A 3. példa szerint előállított vegyületeket tartalmazó dózisegységek hatóanyagtartalma rendszerint 1-20 mg lehet. Ezt a vegyületet nyilvánvalóan a beteg korától és egészségi állapotától, a fájdalom 10 súlyosságától és a kezelés gyakoriságától függően a fent közölt határértékeknél nagyobb vagy kisebb dózisban is adagolhatjuk. A központi idegrendszeri aktivitással rendelkező (I) általános képletű vegyületek humán gyógyászat- 15 ban alkalmazható dózisát a fentiekhez hasonlóan, ismert központi idegrendszeri hatóanyagok, például klórpromazin és diazepán megfelelő dózis-értékeivel összehasonlítva állapíthatjuk meg. Az összehasonlításból például a 2. táblázatban felsorolt dózis-érté- 20 kék adódnak: 2. táblázat Vegyület Dózis Dózisegységek patkány patkány humán hatóanyagtartalma CAR Conf. gyógyklórpromazin diazepám 6 mg/kg 10-1000 mg/nap 3-10 mg/kg 4-40 mg/nap tabletta: 10-200 mg, injekció (0,2%-os szirup): 25 mg/ml tabletta: 2-10 mg injekció: 5 mg/ml a 2. példa szerint előállított (4) vegyület — 10 mg/kg 5-50 mg/nap 2,5-25 mg/dózisegység a 2. példa szerint előállított termék 4 mg/kg 5—500 mg/nap 5—100 mg/dózisegység A gyógyászati készítmények előállítása során valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóját gyógyszerészeti hordozóanyagokkal keverjük össze. 45 Hordozóanyagként szilárd vagy folyékony anyagokat használhatunk fel, és így például tablettákat, folyadék-kapszulákat, por-kapszulákat, vizes oldatokat, nem-vizes oldatokat, kúpokat, szirupokat, szuszpenziókat és hasonló készítményeket áll ítha- 50 tunk elő. A készítmények kívánt esetben konzerválószereket, színezékeket és ízesítőanyagokat is tartalmazhatnak. Hordozóanyagként például a következő anyagokat használhatjuk fel: zselatin kapszulák, cukrok, például szacharóz és laktóz, 55 keményítőfélék, dextránok, cellulóz-alapú anyagok, így metilcellulóz és cellulóz-acetát-ftalát, zselatin, talkum, sztearinsav-sók, növényi oldatok, így földimogyoró-olaj, gyapotmag-olaj, szezámolaj, olívaolaj és kukoricaolaj, folyékony petrolátum, polietilén- 60 glikol, glicerin, szorbit, propüénglikol, etanol, agar-agar, víz és izotőniás nátriumklorid-oldat. A gyógyászati készítményeket szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. A parenterális úton beadandó készítményeknek sterileknek kell lenniük, 65 ennek biztosítására steril anyagokból indu'unk ki és a műveleteket aszeptikus körülmények között végezzük, vagy a kapott készítményt ismert módon, például autoklávos kezeléssel sterilizáljuk. Nyilvánvalóan ügyelnünk kell arra, hogy a hatóanyag és a hígító-, konzerváló- vagy ízesítőanyagok között inkompatibilitások ne lépjenek fel, és a készítmény a kikészítés körülményei között ne károsodjék. Néhány gyógyászati készítmény előállítását az alábbi példákban ismertetjük. A) példa Komponens mg/tabletta transz-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro -5-fenil-l H-pirido[4,3-b jindol 15 laktóz (USP minőségű) 185 A komponenseket megfelelő méretű szitán szitáljuk, 20 percig homogenizáljuk, majd a porkeveréket 11/32” méretű matricával felszerelt tablettázógépen 200 mg súlyú tablettákká préseljük. 11
