174569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblasztin és vinkrisztin sav- és észter-származékainak előállítására
9 174569 10 (66%-os dimetilformamidban). Az etil-vinblasztinoát-szulfát kitermelése 204 mg. A fenti eljárással 4-dezacetil-vinblasztinsav-nátriumsót vízmentes hidrogén-kloriddal telített metanollal észterezve metil-4-dezacetil-vinblasztinoátot (4-dezacetil-vinblasztin) kapunk. A vegyület minden tekintetben azonos a vinblasztin hidrolízise útján előállított 4-dezacetil-vinblasztin autentikus mintájával. 4. példa n-Butil-vinblasztinoát-szulfát előállítása Az előző példa eljárást követve 473 ml n-butanolt vízmentes hidrogén-kloriddal telítünk 0 °C-on. Hozzáadunk 4-dezacetil-vinblasztinsav-nátriumsót és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten, sötétben 3 napig állni hagyjuk. n-Butil-4-dezacetil-vinblasztinoátot izolálunk és tisztítunk az előző példa módszerével. A vegyületet száraz piridinben acetilezzük az előző példa szerint és kromatografálás után n-butil-vinblasztinoátot kapunk. A vegyület fizikai jellemzői: NMR-spektrum csúcsok S 2,11 (OOCH3), 0,94 (multiple«, OCH2CH2CH2CH3), ~ 1,1—1,8 (multiple«, OCH2CH2CH2CH3) 4,19 (multiple«, OCH2C3H7) Az NMR-spektrum többi része megfelel a feltételezett szerkezetnek. A tömegspektrum analízise e/m = 852 molekuláris iont mutat ki, ami megegyezik a feltételezett C4 9H64N409 tapasztalati képlettel. Az n-butil-vinblasztinoát szulfátsóját az előző példa eljárásával állítjuk elő. Olvadáspontja 225-240 °C (bomlás). 5. példa 4-Dezacetil-l -dezformil-vinkrisztinsav-nátriumsó előállítása 620 mg vinkrisztint 30 ml vízmentes etanolban oldunk és hozzáadunk 55 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az oldatot 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk és lehűlni hagyjuk. Az oldatot háromszor metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és a metilén-dikloridot lepároljuk. A kapott 4-dezacetil-1 -dezformil-vinkrisztinsav-nátriumsó cserszínű amorf por és súlya 386 mg. IR-spektruma karbonil-sávot mutat 1735 cm'1-nél. 1695 cm'1-nél sáv nem jelentkezik, jeléül az N-formilcsoport hiányának. 6. példa Etil-4-dezacetil-l -dezformil-vinkrisztinoát (22-etil-23-dezmetil-4-dezacetil-l - -dezformil-vinkrisztin) előállítása A 3. példa eljárást követve dezacetil-dezformil-vinkrisztinsav-nátriumsót etanolos hidrogén-kloriddal észterezve etil-4-dezacetil-l -dezformil-vinkrisztinoátot kapunk. A cserszínű amorf termék IR-spektruma 1735 cm'‘-nél feltűnő sávot mutat, jelezve a molekulában levő észtercsoportok számának növekedését. A tömegspektrum analízise e/m = 768 molekuláris iont jelez, megegyezően a C4 4 H5 $ N4 Og tapasztalati képlettel. 7. példa Etil-4-dezacetil-vinkrisztinoát előállítása A 6. példában kapott etil-4-dezacetil-l-dezformil-vinkrisztinoátot 18 ml 97%-os hangyasavban oldjuk és hozzáadunk 3 ml ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet vízmentes körülmények között, környezeti hőmérsékleten, sötétben körülbelül 4 óráig állni hagyjuk. Az illékony alkotórészeket lepároljuk és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot 14 n ammóníum-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és a lúgos réteget háromszor metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dildoridos kivonatokat egyesítjük és megszárítjuk. A metilén-dikloridot lepárolva 106 mg cserszínű amorf 4-dezacetil-vinkrisztinoátot kapunk. A vegyületet szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etanolt használunk. A vegyület IR-spektruma erős sávot mutat 1740cm'‘-nél (észtercsoport) és 1695 cm'1-nél (N-formilcsoport). A vegyület NMR-spektruma megegyezik a feltételezett szerkezettel és a tömegspektrum e/m = 796 molekuláris iont mutat, megfelelően a C45H56N4O9 tapasztalati képletnek. A 3. példa szerint előállított szulfátsó cserszínű amorf anyag. 8. példa 2-Hidroxi-etil-4-dezacetil-vinblasztinoát-szulfát előállítása Az 1. példa eljárást követve 5 g vinblasztin-szulfátot nátrium-4-dezacetil-vinblasztinoáttá alakítunk át. Az amorf nátriumsót etilénglikolban oldjuk és 0 °C-on hidrogén-kloriddal telített etilénglikol-oldathoz adjuk hozzá. A reakcióelegyet lezárt lombikban, környezeti hőmérsékleten 16 óráig állni hagyjuk. Ezután a lombikot felnyitjuk és 750 ml vizet adunk hozzá. A képződött 2-hidroxi-etil-4-dezacetil-vinblasztinoátot a 3. példa eljárásával izoláljuk a megfelelő etil-észter előállítása céljából. A kapott szilárd maradék 2-hidroxi-etil 4-dezacetil-vinblasztinoátot tartalmaz, melyet szilikagélen végzett kromatográfiával tovább tisztítunk, eluensként etil-acetát/etanol 1 :1 oldószerelegyet használva. A kívánt észtert tartalmazó, vékonyrétegkromatográfiával azonosított frakciókat egyesítjük és az oldószert lepároljuk. A 2-hidroxi-etil-4-dezacetil-vinblasztionát-szulfátsót a 3. példa eljárása szerint állítjuk elő. A szabad bázis tömegspektruma e/m = 798 molekuláris iont jelez, megegyezően a C4 5 Hs s N4 O9 tapasztalati képlettel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
