174569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblasztin és vinkrisztin sav- és észter-származékainak előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. X. 15. (El—652) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1974. X. 16. (515,134) 174569 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 519/04 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1979. VIII. 28. Megjelent: 1980. VII. 31. Feltaláló: Szabadalmas: Cullinan George Joseph vegyész, Trafalgar, Indiana, Eli Lilly and Company, Indianapolis, Amerikai Egyesült Államok Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás vinblasztin és vinkrisztin sav- és észter-származékainak előállítására I A találmány tárgya eljárás új vinblasztin-, vinkrisztin-3-karbonsavak, -4-dezacetil-3-karbonsavak és -észterek előállítására. A találmány szerinti eljárással I általános képletű vegyületeket - ahol 5 R metil-, formilcsoportot vagy hidrogénatomot, R’ hidrogénatomot, vagy acetilcsoportot, és R” hidrogénatomot, 2-5 szénatomos alkilcsoportot, hidroxi-(2—5 szénatomos)-alkil-csoportot vagy !0 monohalogén-(2-5 szénatomos)-alkil-csoportot jelent, és savakkal képezett, gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sóikat állítjuk elő. 15 A találmány szerint e vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy vinblasztint, vinkrisztint, vagy 4-dezacetil-vinkrisztin és 1 -deformil-4-dezacetil-vinkrisztin elegyét híg bázissal reagáltatunk, és olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R’ acetil- 20 csoportot jelent, és R és R” a fenti, a kapott 4-dezacetil-vinblasztinsavat vagy 1 -dezformil-4-dezacetil-vinkrisztinsavat piridin jelenlétében acetilezzük és kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R formilcsoport és R’ és 25 R” a fenti, acetilezés előtt vagy után, egy keletkezett 1-metilvegyületet krómtrioxiddal oxidálunk, és az így képződött savakat kívánt esetben valamely adott esetben hidroxil- vagy halogénatommal szubsztituált 2-5 szénatomos alkanollal 30 2 reagáltatunk és/vagy kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só előállítására egy keletkezett vegyületet egy savval reagáltatunk. Számos természetes előfordulású, Vinca rosea-ból nyerhető alkaloid hatásosnak bizonyult kísérletes állati daganatok kezelésében. E vegyületek közé tartozik a leurozin (3 370 057 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leirás), a vinkaleukoblasztin (vinblasztin) (3 097 137 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), a leurozidin (vinrozidin) és a leurokrisztin (vinkrisztin) (mindkettő a 3,205 220 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban). Közülük két alkaloid, a vinblasztin és a leurokrisztin ma már kereskedelmi forgalomban levő gyógyszer emberi rosszindulatú daganatok, különösen leukémiák és hasonló betegségek kezelésére. E kereskedelmi forgalomban levő vegyületek közül a vinkrisztin igen aktív és hatásos anyag, de egyúttal a Vinca rosea daganatgátló alkaloidjai között a legkisebb mennyiségben fordul elő. A Vinca-alkaloidok kémiai módosításának .lehetősége meglehetősen korlátozott. Első sorban a szóban forgó molekulaszerkezet rendkívül komplex és a molekula specifikus funkciós csoportjaira ható kémiai reakciók végrehajtása nehézségekbe ütközik. Másodsorban a Vinca rosea frakciókból a kívánt kemoterápiás tulajdonságokkal nem rendelkező alkaloidokat különítettek el és szerkezet-meghatározásuk arra a következtetésre vezetett, hogy e 174569
