174553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
49 174553 50 kaikként használunk, vagy a reakciókörülmények között in situ képezünk. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat és olyan reakciókörülményeket alkalmazunk, hogy a bevezetőkben leírt különösen előnyös vegyületekhez jussunk. A II általános képletű kiindulási anyagban az Y átmeneti csoport előnyösen egy -S02-R5 képletű csoport, ahol R5 jelentése a megadott, különösen az előzőkben előnyösnek feltüntetett csoport. A találmány szerinti eljárás azért előnyös az eddig ismert eljárásokhoz képest, mert olcsó, könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból, így főleg a fermentációs úton előállítható G- és V-penicillin és 6-aminopenicillánsav 1-oxidjaiból indul ki, melynek reakcióképes csoportjait előnyösen védjük, és a reakció után könnyen felszabadíthatjuk, ezenkívül az előállított közbenső termékek kitermelése igen magas. A kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű vegyületeket például az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A különböző vegyületcsoportokat az alábbiak szerint számoztuk: Ha, Va, Via, Vila és Villa: Y = -S-R4, llb, Vb, VIb, Vllb és VlIIb: Y = -S02-R5, llc, Ve, VIc, VIIc és Ville: Y = -S-S02-R5 A reakcióvázlatban szereplő további jelölések az előzőekben megadottak. A IV általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az Va általános képletű vegyületek ugyancsak ismertek, vagy a 72 0867A számú holland szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. Az új Villa, VlIIb, VIIIc, Ha, Ilb és IIc általános képletű vegyületek előállítása, mely képletben R]a, R,b, R2A és Y a II általános képletnél megadott, ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik. Az Vb általános képletű vegyületeket a IV általános képletű vegyületekből egy HS02—Rs általános képletű szulfínsawal, vagy egy N^-S02-R5 általános képletű szulfincianiddal reagáltatva állíthatjuk elő. Az Ve általános képletű vegyületek a IV általános képletű vegyületekből egy H-S-S02-Rs általános képletű tioszulfonsawal végzett reakcióval állíthatók elő. A reakciót inert oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük, például egy adott esetben halogénezett, például klórozott alifás, cikloalifás, vagy aromás szénhidrogén, például pentán, hexán, ciklohexán, benzol, toluol, metilénklorid, kloroform vagy klórbenzol, egy alifás, cikloalifás vagy aromás alkohol, például rövidszénláncú alkanol, például metanol, etanol, ciklohexanol vagy fenol, egy polihidroxivegyület, például egy polihidroxialkán, például dihidroxi-(rövidszénláncú)-alkán, például etilén- vagy propilénglikol, egy rövidszénláncú keton, például aceton vagy metiletilketon, egy éterjellegű oldószer, példáid dietiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán, egy rövidszénláncú karbonsavatnid, például dimetilformamid vagy dimetilacetamid, egy rövidszénláncú dialkilszulfoxid, például dimetilszulfoxid, vagy hasonlók, illetve ezek elegyeinek alkalmazásával. A reakció szobahőmérsékleten, vagy előnyösen emelt hőmérsékleten megy végbe, például az alkalmazott oldószer forráspontján, adott esetben inert gáz, például nitrogén alkalmazásával. Az N^C—S02—R5 általános képletű szulfonilcianiddal végzett reakciót halogénanionokat szolgáltató vegyületek hozzáadásával gyorsíthatjuk. Alkalmas halogénanionokat szolgáltató szerek például a kvaterner ammóniumhalogenidek, főleg -kloridok vagy -bromidok, például adott esetben a rövidszénláncú alkilcsoportokon szubsztituált, például aril-, például fenilcsoportokkal mono- vagy poliszubsztituált tetra-(rövidszénláncú)-alkilammónium-halogenidek, például a tetraetil- vagy benzil-trietilammóniumklorid vagy -bromid. A halogénanionokat leadó vegyületeket 1—50, előnyösen 2—5 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk. Az Vb és Ve általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy IVa általános képletű vegyületet valamely Mn+CS02-R5)n általános képletű nehézfémtioszulfonáttal reagáltatunk, ahol M nehézfémkationt jelent, és n ennek a kationnak a vegyértéke. Megfelelő nehézfémszulfinátok, illetve -tioszulfonátok főleg az olyan vegyületek, melyek olyan terméket eredményeznek, melyek a reakcióközegben jobban oldódnak, mint a reakció során keletkezett Mn+(-S-R4)n általános képletű nehéz - fémvegyületek. Megfelelő Mn+ nehézfémkationok főleg az olyan kationok, melyek különösen rosszul oldódó szulfidokat képeznek. Ilyen például a réz, higany, ezüst és ón egy- és kétértékű kationja, mikor is a réz*4- és ezüst -kation előnyös. A nehézfémszulfinátot vagy -tioszulfonátot önmagában használhatjuk, vagy képezhetjük a reakció során is, például egy HS02-R5 általános képletű szulfinsavból, illetve H—S-S02— Rs általános kép letű tioszulfonsavból, vagy azok valamely oldható sójából, például alkálifém-, például nátriumsójából, és egy nehézfémsójából, melynek oldhatósága nagyobb, mint a keletkező nehézfémszulfináté, illetve -tioszulfonáté, például egy nehézfémnitritből, -acetátból vagy -szulfátból, például ezüst nitrátból, higany(II)-diacetátból vagy réz(II)-szulfátból, vagy egy oldható kloridból, például ón(II)-klorid-dihidrátból. Az Va általános képletű vegyületnek az Mn+(!S02-Rs)n általános képletű nehézfémszulfináttal, illetve Mn+CS-S02-Rs)n általános képletű nehézfémtioszulfáttal történő reakcióját egy inert szerves oldószerben, vízben vagy valamely, vízből és egy vízzel elegyedő szerves oldószerből álló keverékben végezhetjük. Megfelelő inert szerves oldószerek például az alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogének, például a pentán, hexán, ciklohexán, benzol, toluol, xilol, vagy az alifás, cikloalifás vagy aromás alkoholok, például a rövidszénláncú alkoholok, például metanol vagy etanol, ciklohexanol vagy fenol, polihidroxivegyületek, például a polihidroxialkánok, például a dihidroxi-(rö vidszénláncúj-alkánok, például az etilén- vagy propilénglikol, karbonsavészterek, például etilacetát, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
