174553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
45 174553 46-N,N-dimetilamin, valamint ezek elegyei, például egy piridintípusú bázis, például piridin, és egy N,N,N-tri-(rövidszénláncú)-alkilamin, például piridin vagy trietilamin elegye. Alkalmazhatók ezenkívül bázisok, főleg középerős és erős bázisok szerves vagy szervetlen, gyenge savakkal alkotott sói, például rövidszénlácú alkánkarbonsavak alkálifémvagy ammóniumsói, például nátriumacetát, trietilammóniumacetát, vagy N-metil-piperidinacetát, valamint más, a fentiekben megadott bázisokhoz hasonló szerek, vagy ezek elegyei. A fenti, bázikus szerekkel végzett izomerizációt például egy olyan karbonsavszármazék jelenlétében végezhetjük el, mely önmagában vegyes anhidrid képzésére alkalmas, például egy karbonsavanhidrid vagy -halogenid jelenlétében, például piridinnel ecetsavanhidrid jelenlétében. Előnyösen vízmentes közegben dolgozunk, oldószer jelenlétében vagy anélkül, például egy adott esetben halogénezett, például klórozott alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén, vagy egy oldószerelegy jelenlétében, mikor is a reagensként használt, a reakciókörülmények között folyékony halmazállapotú bázis maga is lehet oldószer. A reakciót, ha szükséges, hűtés vagy melegítés közben végezzük, előnyösen —30 és +100 °C közötti hőmérséklettartományban, inert gáz, például nitrogénatmoszférában, és/vagy zárt edényben. Az így nyert IA általános képletü 3-cefem-vegyületek önmagában ismert módon, például adszorpcióval és/vagy kristályosítással az adott esetben ugyancsak jelenlevő Ib általános képletű 3-cefem-vegyületektől elválaszthatók. Az IB általános képletü 2-cefem-vegyületek izomerizálását úgy is végezhetjük, hogy azokat 1-oxidjaikká oxidáljuk, az IA általános képletű 3-cefem-vegyületek 1-oxidjainak keletkezett izomerelegyét elválasztjuk, és az így keletkezett 1 -oxidokat a megfelelő IA általános képletű 3-cefem-vegyületekké redukáljuk. Ilyen szempontból megfelelő oxidálószerek a szervetlen persavak, melyeknek redoxpotenciálja legalább +1,5 Volt és melyek nem-fémes elemekből állnak, a szerves persavak vagy hidrogénperoxid és savak, főleg szerves karbonsavak - melyek disszociációs állandója legalább 10 ~5 - keverékei. Megfelelő szervetlen persav például a peijód- vagy perkénsav. Szerves persavak a megfelelő perkarbonvagy perszulfonsavak, melyek önmagukban is adagolhatok, vagy legalább egyenértéknyi mennyiségű hidrogénperoxid és egy karbonsav alkalmazásával in situ állíthatók elő. Célszerű ezért a karbonsavat nagy feleslegben alkalmazni, ha például ecetsavat alkalmazunk oldószerként. Megfelelő persav példáid a perhangyasav, perecetsav, pertrifluorecetsav, permaleinsav, perbenzoesav, 3-klórperbenzoesav, monoperftálsav vagy p-toluolszulfonsav. Az oxidádót hidrogénperoxid és katalitikus Mennyiségű, legalább 10 ~s disszociációs konstanssal rendelkező sav felhasználásával is lehet végezni, mikor is a savat alacsony koncentrációban, például 1-2%, vágy ennél alacsonyabb koncentrádóban használjuk, adhatunk azonban több savat is a reakcióelegyhez. Az elegy oxidálóképessége elsősorban a sav erősségétől függ. Megfelelőek például a hidrogénperoxid és ecetsav, perklórsav vagy trifluorecetsav elegye. A fenti oxidációt megfelelő katalizátorok jelenlétében végezhetjük. így például a perkarbonsavakkal végzett oxidációt legalább 10 ~5 disszociációs állandóval rendelkező sav jelenlétével katalizálhatjuk, ahol a sav hatékonysága annak erősségétől függ. Katalizátorként alkalmas sav például az ecetsav, perklórsav és a trifluorecetsav. Általában az oxidálószert legalább egyenértéknyi mennyiségben, előnyösen 10—20%-os feleslegben használjuk. Az oxidációt enyhe körülmények között, például -50 és +100 °C, előnyösen —10 és +40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A 2-cefem-vegyületeknek a megfelelő 3-cefem-l-c xidokká történő oxidálását ózonnal, valamint szerves hipohalogenítvegyületekkel, például rövidszénláncú alkilhipokloritokkal, például terc-butilhipoklorittal történő kezeléssel is végezhetjük, mikor is inert oldószerek, például adott esetben halogénezett szénhidrogének, például metilénklorid jelenlétében és -10 és +30 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Végezhetjük az oxidációt ezenkívül peijodátvegyületekkel, például alkálifémpeijodátokkal, például káliumpeijodáttal is, mikoris előnyösen vizes, 6 körüli pH-jú és —10 és +30 °C közötti hőmérsékletű reakcióközeget használunk, ezenkívül jódbenzoldikloriddal, vizes közegben, előnyösen egy szerves bázis, például piridin jelenlétében, hűtés közben, -20 és 0 °C közötti hőmérsékleten, vagy bármely más olyan oxidálószerrel, mely tiocsoportnak szulfoxidcsoporttá történő átalakítására alkalmas. Az így keletkezett IA általános képletű 3-cefem-származékok 1 -oxidjaiban, főleg az olyan IA általános képletű vegyületekben, melyekben Rja, RiB és R2 a fentiekben előnyösként megadott jelentésű, az Rí®, R]b és/vagy R2 csoportokat a megadott definíció keretein belül egymásba átalakíthatjuk, lehasíthatjuk, vagy felépíthetjük. Az ôtés 0-izo merek elegyét például kromatográfiásan elválaszthatjuk. Az IA általános képletű 3-cefem-l-oxid-származékok redukcióját az önmagában ismert módszerekkel, például egy redukálószerrel, kívánt esetben aktiválószer jelenlétében kezelve végezhetjük. Redukálószerként a következő anyagok jöhetnek számításba: katalitikusán aktivált hidrogén, mikor is nemesfémkatalizátorokat használunk, melyek palládiumot, platinát vagy ródiumot tartalmaznak, és melyeket adott esetben egy hordozóval, például szénnel vagy báriumszulfáttal együtt alkalmazunk, redukáló ón-, vas , réz- vagy mangánkationok, melyek megfelelő, szerves vagy szervetlen vegyületeikként vagy komplexeikként állhatnak, ilyen például az ón(Il)-klorid, -fluorid, -acetát vagy -formiát, vas(II)-klorid, szulfát, -oxalát vagy -szukcinát, réz(I)-klorid, -benzoát vagy -oxid, vagy mangán(II)-klorid, -szulfát, -acetát vagy -oxid, vagy a komplexek, például az etiléndiamintetraecetsawal vagy nitrilotriecetsawal alkotott komplexek, redukáló ditionit-, jód- vagy vas(II)-cianid-anionok, melyek a megfelelő szervetlen vagy szerves só-, például alkálifémsó formában, például nátriumvagy káliumditionitként, nátrium- vagy káliumjodid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
