174553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
41 174553 42 gyében, kívánt esetben csökkentett vagy emelt hőmérsékleten és/vagy inert gáz-, például nitrogénatmoszférában. A fenti N-acilezési reakciók során olyan IA vagy IB általános képletű vegyületekből indulhatunk ki, ahol R3 rövidszénláncú alkil- vagy adott esetben szubsztituált a-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, például benzil- vagy difenilmetilcsoport, R2 jelentése a fent megadott, mikor is az olyan vegyületeket, melyek szabad —C(=0)—R2 általános képletű csoportot tartalmaznak, azaz R2 jelentése hidroxilcsoport, só alakban, például ammóniumsóként, például trietilaminnal alkotott sójaként, vagy egy, megfelelő szerves foszforhalogeniddel, például egy rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-foszfordihalogeniddel, például metilfoszfordikloriddal, etilfoszfortribromiddal vagy metoxifoszfordikloriddal végzett reakcióval védett karboxilcsoportot tartalmazó vegyületként is alkalmazhatunk, a keletkezett acilezett származékban a védett karboxilcsoportot önmagában ismert módon, például a fentiekben leírtak szerint, ideértve a hidrolízist vagy alkoholízist is, felszabadíthatjuk. Egy acilcsoportot úgy is bevihetünk, hogy egy olyan IA vagy IB általános képletű vegyületet, ahol Ria és R,b együttesen egy ilidéncsoportot jelent (melyet egy Ria és Rib helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület aldehiddel, például egy alifás, aromás vagy aralifás aldehiddel történő kezelésével állítunk elő), például a fentiekben megadott módszerekkel acilezünk, és az acilezett terméket előnyösen semleges vagy enyhén savas körülmények között hidrolizáljuk. Az acilcsoportot jelen esetben lépésenként is bevihetjük. így például egy szabad aminocsoportot tartalmazó IA vagy IB általános képletű vegyületbe egy halogén-(rövidszénláncú)-alkanoil-, például brómacetilcsoportot, vagy például egy szénsavdihalogeniddel, például foszgénnel történő kezeléssel egy halogénkarbonil-, például klórkarbonilcsoportot vihetünk be, és az így kapott N-halogén-(rövidszénláncú)-alkanoil-, illetve N-(halogénkarbonil)-amino-vegyületet megfelelő reagensekkel, például bázikus vegyületekkel, például tétrazolia1, tiovegyületekkel, például 2-merkapto-l -metil-imidazollal vagy fémsókkal, például nátriumaziddal, illetve alkoholokkal, például rövidszénláncú alkanolokkal, például terc-butanollal reagáltatva a szubsztituált N-(rövidszénláncú)-alkanoil-, illetve N-hidroxikarbonÚamino-vegyületeket kapjuk. Mindkét reakciókomponensben a szabad funkciós csoportokat az acilezés során védhetjük, önmagukban ismert módszerekkel, majd az acilezés után ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel felszabadíthatjuk azokat. Az acilezést egy már meglevő acilcsoportnak egy másik, előnyösen szférikusán gátolt acilcsoporttal, például a fentiekben leirt eljárás szerint történő kicserélésével is végezhetjük, mikor is az iminohalogenidet állítjuk elő, ezt egy sav sójával kezeljük, és az így kapott vegyületben található acilcsoportok egyikét, általában a sztérikusan kevésbé gátolt acilcsoportot hidrolitikusan hasítjuk. Egy olyan IA vagy IB általános képletű vegyületet, melyben R]a egy előnyösen a-helyzetben szubsztituált glicilcsoport, például fenilglicilcsoport és Rjb hidrogénatomot jelent, egy aldehiddel, például formaldehiddel, vagy egy ketonnal, például egy rövidszénláncú alkanonnal, például acetonnal is reagáltathatunk, mikor is olyan IA és IB általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben R!a és R!b a nitrogénatommal egy 4-helyzetben előnyösen szubsztituált, 2-helyzetben adott esetben szubsztituált 5-oxo-l ,3-diaza-ciklopentil-csoportot alkot. Egy olyan IA vagy IB általános képletű vegyületben, ahol Ria és Rib hidrogénatomot jelent, a szabad aminocsoportot egy triarilmetilcsoport bevitelével, például egy triarilmetanol reakcióképes észterével, például tritilkloriddal előnyösen egy bázikus szer, például piridin jelenlétében történő kezelésével is védhetjük. Egy aminocsoportot egy szilil- vagy sztannilcsoport bevitelével is védhetünk. Ezeket a csoportokat önmagukban ismert módszerekkel vihetjük be, például egy megfelelő szililezőszerrel, például egy dihalogén-di-(rövidszénláncú)-alkil-szilánnal, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-dihalogén-szilánnal vagy tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-halogeniddel, például diklór-dimetilszilánnal, metoxi-metil-diklórszilánnal, trimetilszililkloriddal vagy dimetil-terc-butil-szililkloriddal történő kezeléssel, mikor is ezeket a szililhalogenidvegyületeket előnyösen egy bázis, például piridin jelenlétében alkalmazzuk, egy adott esetben N-mono-(rövidszénláncú)-alkilezett, N,N-di-(rövidszénláncú)-alkilezett, N-tri-(rövidszénláncú)-alkilszililezett vagy N-(rövidszénláncú)-alkil - -N-tri-(rövidszénláncú)-alküszililezett N-[tri-(rövidszénláncú)-alkilszilil]-aminnal (lásd az 1 073 530 számú nagybritanniai szabadalmi leírást), vagy egy szililezett karbonsavamiddal, például egy bisz-tri-(rövidszénláncú)-alkilszilil-acetamiddal, például bisz-trimetilszilil-acetamiddal, vagy trifluorszililacetamiddal, továbbá egy megfelelő sztannilezőszerrel, például egy bisz-[tri-(rövidszénláncú)-alkil-ón]-oxiddal, például bisz-(tri-n-butil-ón-oxiddal), egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-ónhidroxiddal, például trietil-ón-hidroxiddal, egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-(rövidszénláncú)-alkoxi-ón-, tetra-(rövidszénláncú)-alkoxi-ón- vagy tetra-(rövidszénláncú)-alkil-ón-vegyülettel vagy egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-ón-halogeniddel, például tri-n-butil-ónkloriddal (lásd például a 67/11107 számú holland közzétételi iratot) történő kezeléssel. Egy keletkezett IA vagy IB általános képletű vegyületben, mely szabad — C(=)—R2 karboxilcsoportot tartalmaz, egy ilyen csoportot az önmagukban ismert eljárásokkal védhetünk. így az észtert például egy megfelelő diazovegyülettel, például egy diazo-(rövidszénláncú)-alkánnal, például diazometánnal vagy diazobutánnal, vagy egy fenil-diazo-(rövidszénláncú)-alkánnal, például difenildiazometánnal kezelve, kívánt esetben egy Lewis-sav, például bórtrifluorid jelenlétében, vagy egy észterezésre alkalmas alkohollal reagáltatva egy észterezőszer, például egy karbodiimid, például diciklohexikarbodümid, továbbá karbonildümidazol jelenlétben, valamint egy NjN’-diszubsztituált O-, U-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
