174553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
31 174553 32 esetben szelektíven végezhetjük, azaz anélkül, hogy egy R2A karboxilvédőcsoportot egyidejűleg lehasítanánk. Enolétereket, azaz olyan IA és/vagy IB általános képletű vegyületeket, melyekben R3 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, olyan IA vagy IB általános képletű vegyületekből állítunk elő, melyekben R3 hidrogénatom, vagy egy hidroxilvédőcsoport. Az utóbbi esetben úgy járunk el, hogy R3 hidroxilcsoportot hidrogénatomra cseréljük ki, és végül a szabad hidroxilcsoportot tetszőleges, az enolcsoport éterezésére alkalmas eljárással éterezzük. Előnyösen éterezőreagensként az R3 csoportnak megfelelő R3-N2 általános képletű diazovegyületet alkalmazunk, elsősorban adott esetben szubsztituált diazo-(rövidszénláncú)-alkánt, például diazometánt, diazoetánt vagy diazo-n-butánt, vagy egy adott esetben szubsztituált a-fenil-(rÖvidszénláncú)-diazoalkánt, például fenil- vagy difenil-diazometánt. Ezeket a reagenseket egy megfelelő inert oldószer, például egy alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén, például hexán, ciklohexán, benzol vagy toluol, egy halogénezett alifás szénhidrogén, például metilénklorid, egy rövidszénláncú alkanol, például metanol, etanol vagy terc-butanol, vagy egy éter, például egy di-(rövidszénláncú) alkiléter, például dietiléter, vagy egy ciklusos éter, például tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy egy oldószerelegy jelenlétében és a diazoreagens megválasztása szerint hűtés közben, szobahőmérsékleten, vagy enyhe melegítés közben, továbbá ha szükséges, zárt edényben és/vagy inertgáz-, például nitrogénatmoszférában alkalmazzuk. 1A és/vagy IB általános képletű enolétereket az R3 rövidszénláncú alkilcsoportnak vagy adott esetben szubsztituált a-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportnak, például benzil- vagy difenilmetilcsoportnak megfelelő. Rs-OH képletű alkohol egy reakcióképes észterével történő kezeléssel is előállíthatunk. Megfelelő észterek elsősorban az erős szervetlen vagy szerves savakkal, például ásványi savakkal, például halogénhidrogénsavakkal, például sósavval, brómhidrogénnel, vagy jódhidrogénnel, továbbá kénsavval vagy halogénkénsavakkal, például fluorkénsawal, vagy erős szerves szulfonsavakkal, például adott esetben például halogénatomokkal, például fluoratommal szubsztituált rövidszénláncú alkánszulfonsavakkal, vagy aromás szulfonsavakkal, például adott esetben például rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal, halogénatommal, például brómatommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzolszulfonsavakkal, például metánszulfon-, triluormetánszulfon- vagy p-toluolszulfonsavval alkotott észterek. Ezeket a reagenseket, főként a di-(rövidszénláncú)-alkiszulfátokat, például a dimetilszulfátot, továbbá a rövidszénláncú fluorszulfátokat, például a metil-fluorszulfátot, vagy adott esetben a halogénatomokkal szubsztituált metánszulfonsav-(rövidszénláncú)-alkilésztereket, például a trifluormetánszulfonsavmetilésztert a szokásos módon egy oldószer, például egy halogénezett, például klórozott alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén, például metilénklorid, egy éter, például dioxán vagy tetrahidrofurán, egy rövidszénláncú alkanol, például metanol, vagy egy oldószerelegy jelenlétében alkalmazzuk. Emellett előnyösen egy megfelelő kondenzálószert, például alkálifémkarbonátokat vagy -hidrogénkarbonátokat (a szokásos módon egy szulfáttal együtt), vagy szerves bázisokat, például szokásos módon szférikusán gátolt tri-(rövidszénláncú)-alkilaminokat, például N,N-düzopropil-N-etilamint (előnyösen rövidszénláncú alkilhalogénszulfáttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált metánszulfonsav-(rövidszénláncú)-alkilészterrel együtt) alkalmazunk. A reakciót hűtés közben, szobahőmérsékleten, vagy melegítés közben például — 20—50 °C-on, és ha szükséges, zárt edényben és/vagy inertgáz —, például nitrogénatmoszférában végezzük. Fázis-transzfer katalízis alkalmazásával az éterezési reakciót lényegesen meggyorsíthatjuk. Fázistranszfer-katalizátorokként kvaterner foszfóniumsókat és főként a kvaterner ammóniumsókat, például adott esetben szubsztituált tetraalkilammóniumhalogenideket, például tetrabutilammóniumkloridot, -bromidot, vagy -jodidot, vagy például benzil-trietilammóniumkloridot is alkalmazhatunk. A katalizátor mennyisége katalitikustól mólegyenértéknyi mennyiségig terjedhet. Szerves fázisként tetszőleges, a vízzel nem elegyedő oldószerek szolgálnak, például egy adott esetben halogénezett, például klórozott alifás, aromás vagy cikloalifás szénhidrogén, például tri- vagy tetraklóretilén, di-, tri- vagy tetraklóretán, klórbenzol, főként tetraklórszénhidrogének, vagy például a toluol vagy xilol. A kondenzálószerekként alkalmas alkálifémkarbonátokat vagy -hidrogénkarbonátokat, például nátrium- vagy káliumkarbonátot vagy -hidrogénkarbonátot, alkálifémfoszfátokat, például káliumfoszfátot és alkálifémhidroxidokat, például nátriumhidroxidot a bázisra érzékeny vegyületeknél a reakcióelegyhez titrálhatjuk, ezzel a pH-érték az éterezés alatt körülbelül 7 és 8,5 között marad. Az enoléteTek egy, ugyanazon az alifás szénatomján két vagy három R3—0— képletű éterezett hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületekkel, azaz a megfelelő acetálokkal vagy ortoészterekkel egy savas szer jelenlétében történő kezeléssel is előállíthatok. így például a gem-rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkánokat, például a 2,2-dimetoxi-propánt egy erős szerves szulfonsav, például p-toluolszulfonsav és egy megfelelő oldószer, például egy rövidszénláncú alkanol, például metanol, vagy egy di-(rövidszénláncú)-alkil- vagy rövidszénláncú alkilénszulfoxid, például dimetilszulfoxid, vagy ortohangyasav-tri-(rövidszénláncú)-alkilészter, például ortohangyasav-trietilészter jelenlétében, egy erős ásványi sav, például kénsav, vagy egy erős szerves szulfonsav, például p-toluolszulfonsav és egy megfelelő oldószer, például egy rövidszénláncú alkanol, például metanol, vagy egy éter, például dioxán, mint éterezőszerként történő alkalmazásával olyan IA és/vagy IB vegyületekké alakíthatjuk, melyekben Rs rövidszénláncú alkilcsoportot, például metil-, illetve etilcsoportot jelent. Az IA és/vagy IB általános képletű enolétereket úgy is előállíthatjuk, hogy olyan IA és/vagy IB képletű vegyületeket, melyekben R3 jelentése hidrogénatom (R3 )3 0®A~ általános képletű tri-R3 -oxóniumsókkal (úgynevezett Meerwein-sókkal), vala-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
