174538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,4-dimetil-pirrolidin-3,5,dionon-származékok előállítására
5 174538 6 vagy célszerűen magas fonáspontú oldószerben, például toluolban vagy xilolban hevítjük. A (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek értékes kiindulási anyagok, és mint ilyenek, a találmány részét képezik. A (XV) általános képletű vegyületet valamely (XVI) általános képletű vegyület, ahol R,, R2, Rs, R4» Rí, B és n jelentése a fenti, gyűrűzárásával állíthatjuk elő. A gyűrűzárási reakciót a (XIII) általános képletű vegyületnél megadott módon végezhetjük. A (XVI) általános képletű vegyület szintén értékes kiindulási anyag, és mint ilyen, a találmány részét képezi. A fentebb ismertetett általános képletekben a —COORi csoport általában karbonsavészter-csoportot jelent, és ha az Rt helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása a cél, azt a megfelelő (I) általános képletű vegyület, ahol -COOR! jelentése karbonsavészter-csoport, észtercsoportjának elhasításával kapjuk. Az említett kiindulási anyagokban a —COOB csoport rendszerint megegyezik a —COOR! csoporttal, és célszerűen a -COORí észtercsoport is azonos a —COORi csoporttal. Az említett karbonsavészterek előnyösen 1 -4 szénatomos alkilészterek, például metil- vagy etilészterek. A (XVI), (XII) és (XIII) általános képletű vegyületek együttesen a (XVII) általános képlettel jellemezhetők, ahol Rlf R2, R3, R,, B, Rg és n jelentése a fenti, P jelentése —CH2 -csoport [ekkor a (XVI) általános képletű vegyületeket kapjuk, vagy —CH(CH3)-csoport [ekkor a (XII) általános képletű vegyietekhez jutunk] vagy -C(CH3)2-csoport [ekkor a (XIII) általános képletű vegyületek keletkeznek]. A (XVII) általános képletű vegyületeket a megfelelő karbonsav észterezésével állíthatjuk elő, vagy pedig úgy, hogy valamely (XVIII) általános képletű vegyületet, ahol Rlt R2, R3, R4, B és n jelentése a fenti, egy (XIX) általános képletű sav, ahol P jelentése a fenti, reakcióképes acilező származékával vagy észterével reagáltatunk. A (XIX) általános képletű sav alkalmas reakcióképes acilező származéka például a (XX) általános képletű vegyület, ahol Z valamely könnyen kicserélhető csoport, például klór- vagy brómatom, -OS02CH3, -0S02 C* H4 CHj, -OCO(CH2 )m C02 Rí képletű csoport stb. További reakcióképes acilező származékok azok > (XX) általános képletű vegyületek, ahol Z jelentése hidroxil-csoport, & az acilezést kondenzálószerként dicüdohexjl-karbodiimid jelenlétben végezzük. A (XVIÜ) általános képletű vegyület és a (XIX) vagy (XX) általános képletű vegyület közötti reakciót az acilezéseknél önmagában ismert reakciókörülmények között végezzük. A (XVIÜ) általános képletű új szubsztituált amino sa vak értékes kiindulási vegyületek, és a találmány fontos részét képezik. A (XVIII) általános képletű vegyületet valamely (XXI) általános képletű amin, ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti, és egy (XXII) általános képletű vegyület, ahol 0. jelentése olyan csoport, amely elektronban gazdag csoporttal könnyen kicserélhető, reakciójával állíthatjuk elő. Q. jelentése előnyösen jód-, bróm- vagy klóratom, -0S02CH3 vagy -0S02CíH4CHs képletű csoport. A reakciót önmagában ismert módon, például alkoholos oldatban, vízmentes nátriumkarbonát vagy piridin jelenlétében végezzük. Abban az esetben, ha R2 jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkil-csoport, a (XXI) általános képletű amint önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Ha viszont R2 és R* jelentése nagyobb szénatomszámú alkil- vagy gyűrűs csoport, akkor az amint a legcélszerűbben az alábbi szintézissel vagy egy analóg másik szintézissel állíthatjuk elő: Valamely R2—CO—R4 általános képletű ketont, ahol R2 és R4 jelentése a fenti, acetonitrillel reagáltatunk cseppfolyós ammóniában, erős bázis, például nátriumamid vagy lítiumamid jelenlétében. A reakciót lítiummal is végezhetjük hexametilfoszforsav-triamidban, amely dietilamint is tartalmaz, vagy benzol és tetrahidrofurán elegy ében. A reakció során optikai védelmet is alkalmazunk. Ilyen módon egy Rí I r2-c-ch2cn I Ra általános képletű nitrilt kapunk, ahol R2, R3 és R, jelentése a fenti. A kapott nitril például lítiumalumíniumhidriddel végzett redukciójával jutunk a (XXI) általános képletű vegyülethez. Amint a képletből látható, az (I) általános képletű vegyületek aszimmetria centrumokkal rendelkeznek, és ezért sztereo izomerek formájában lehetnek jelen. A találmány ezeknek a sztereoizomereknek és elegyeiknek az előállítására is kiterjed. Az egyes sztereo izomereket önmagában ismert módon különíthetjük el egymástól. Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai aktivitással rendelkeznek, így gyomorszekréció-gátló hatásúak, kardiovaszkuláris, például vérnyomáscsökkentő hatásúak, gátolják a vérlemezkék aggregációját, befolyásolják a légutakat, például hörgőtágító hatásúak, továbbá fogamzásgátló és izomrelaxáns hatásúak. Általánosságban azt mondhatjuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatásai hasonlítanak a természetes prosztaglandinok hatásaihoz, azonban a találmány szerinti vegyületek szelektívebbek. A találmány szerint ezért az (I) általános képletű vegyületet a gyógyszerkészít ésb en szokásos vivőanyagokkal, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Nyilvánvalóan az előállított gyógyszerforma függ az G) általános képletű hatóanyag hatástípusától, to5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
