174502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oktahidro-indolo+2,3-a[kinolizin-származékok előállítására
7 174502 8 amilyen a dietiléter, történő kicsapással elkülönítjük. A találmány szerinti eljárással magas kitermelési hányaddal, jól azonosítható formában állítunk elő (la) , illetve (Ib) általános képletű vegyületeket, 5 melyek elemanalízis eredményei jó egyezést mutatnak a számítottal, az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye, a mágneses magrezonancia jelek értékei és tömegspektrum adatai egyértelműen bizonyítják az (la), 10 illetve (1b) általános képletű vegyületeknek a mellékelt rajzon ábrázolt szerkezetét. A farmakológiai vizsgálatok alapján az (la) és az (lb) általános képletű vegyületek - mely képletekben A jelentése az előzőekben megadottakkal 15 egyező — jelentős értágító hatással rendelkeznek, amely főleg az agy és a végtagok véráramlásának nagymértékű fokozódásában nyilvánul meg. A vizsgálatokat „chloralose-urethan”-nal narkotizált kutyákon végeztük. A végtagi véráramlást az ,artéria femoralis”-on mértük, az agyi véráramlásra az „artéria carotis interna” és az „artéria vertebralis” áramlásának mérésével kaptunk adatokat. A keringési érellenállásokat a vérnyomás és véráramlás megfelelő értékeiből számítottuk. Az anyagokat intravénásán adtuk be 1 mg/kg-os dózisban. A változásokat százalékosan értékeltük és a hat állaton kapott értékek átlagát az alábbi táblázatban tüntettük fel. Összehasonlításul közöljük a hasonló hatásterületen a gyógyászatban eredményesen alkalmazott apovinkaminsav-etilészter kísérleti adatait is. Anyag I A- 8 fi 2 B-52- 5 C-25 f 35 D-18 f 27 Apovinkaminsav-etilésztcr -28 + 14 A táblázat adatai: 1. vérnyomás. 35-> pulzusszám, 3. agyi véráramlás, 4. agyi érellenállás, 5. végtag véráramlás, 6. végtag érellenállás. 40 A: 1 -(2,-metoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktáhidro-indoioj 2,3-a Jkinolizin. B: 1,1 -di-(2’-metoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolof 2,3-a jkinolizin. 45 C: 1 -{2’etoxikarbonil-eti])-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo 12,3 -a jkinolizin. 50 D: 1 -(2’-ciano-etil)-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo{2,3-a jkinolizin. A táblázatban levő eredményekből látható, hogy különösen az A és B anyagok végtagi véráramlást ps fokozó hatása igen kifejezett és mintegy két és félszeresen meghaladja az alkalmazott referencia anyag hasonló hatását. A, C és D anyagok agyi véráramlást fokozó hatása jelentős és 2,5, illetve 5-szörösen meghaladja a referencia anyag hatékony- 60 ságát. Az anyagok várható humán dózisa néhány tized mg-tói 1 mg-ig terjedhet par entendis és entendis ' adagolási mód mellett testsúly kg-onként* A dozírozást azonban mindenkor a beteg szükségletei és az 65 3 4 5 6 0- 3 • + 148-65 + 2- 7 +140-65 +78-54 f Ö3. >■ -61 +41-43 + 120-54 + 16 20 +58-35 orvos tapasztalata alapján, az adott eset követelményeinek megfelelően választjuk meg. Megegyezzük, hogy a fentiekben megadott dózisok semmiképpen sem jelenthetik találmányunk vagy alkalmazásának korlátozását. A találmány szerinti eljárással előállított egy vagy több (la), illetve (íb) általános képletű vegyületet — mely képletben A a fentiekben megadott jelentésű -, mint hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj stb., gumiarábikumot, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amdyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesftőszeréktt, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállitásáiá 4
