174488. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oxazolidinon-származékok előállítására
174488 4 j R4 hidrogénatom, R5 hidrogénatom, metil- vagy fenilgyök, és R6 hidrogénatom. Ezek a származékok különösen előnyben részesülnek. 5 Az (1) általános képletű oxazolidinon-származékokat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Y egy rövidszénláncú, egyenesláncú, legfeljebb két szénatomos alkoxigyök, hidrogénatom, egyenes vagy el- 10 ágazó szénláncú, telített vagy telítetlen maximálisan 4 szénatomos alifásgyök, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, 1- 4 szénatomos alkil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy trifluormetil-csoporttal helyettesi- 15 tett fenilgyök vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilgyökkel, 1—4 szénatomos alkoxigyökkel és/vagy trifluormetil-csoporttal helyettesített benzilgyök, míg R,, R4, R5 és R6 jelentése a fent megadott, a) egy 20 fémhidriddel, előnyösen lítiumalumíniumhidriddel vagy nátriumbórhidriddel, hidrálunk vagy b) egy (III) általános képletű szerves fémvegyülettel, ahol R7 valamely egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen maximálisan 4 szénatomos alkilgyök, egy 25 helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilgyökkel, 1-4 szénatomos alkoxigyökkel és/vagy trifluormetil-csoporttal helyettesített fenilgyök vagy egy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy kétszeresen halogén- 30 atommal, 1-4 szénatomos alkilgyökkel, 1-4 szénatomos alkoxigyökkel és/vagy trifluormetil-csoporttal helyettesített benzilgyök és Hal jelentése halogénatom. Grignard-reakciónak megfelelően reagáltatunk és az a) vagy b) változattal kapott (I) általános kép- 35 letű vegyület, ahol X hidroxil-csoport és az Rt, R2, R3, R4, Rs és R6 szubsztituensek az (I) általános képletnél megadott jelentéssel rendelkeznek, kívánt esetben valamely klórozó vagy brómozó szerrel, előnyösen tionilkloriddal, reakcióba hozzuk és így 40 az X helyettesítőt klór- vagy brómatommá alakítjuk. Fémhidridek alkalmazása esetén olyan (I) általános képletű vegyületek keletkeznek, ahol R2 hidrogénatom, míg R,, R3, R4, Rs és Ré jelentése a fent megadottakkal egyezik. Grignard-reakció alkalmazása- 45 kor olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R2 és R3 jelentése — hidrogénatom kivételével — az előzőekben megadott. A (II) általános képletű vegyületek nagy részben ismertek az irodalomból [például G. F. Hennion és F. X. 50 O’Shea, J. org. Chem. 23, (1958) 662-664; M. E. Dyen és D. Swern, Chem. Rév. 67, (1967) 197-246]. Az (I) általános képletű oxazolidinon-származékok értékes farmakodinamikus tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek kitűnő görcsoldó, központi izomernyesztő és nyugtató-altató tulajdonságokat mutatnak és ezért olyan emberek kezelésére alkalmasak, akik például epilepsziában szenvednek. A találmány szerinti vegyületek orális vagy intraperitoneális beadás esetén szokásos laboratóriumi kísérleti állatoknál, így albino-egereknél (NMRI törzs, Ivanovas, Kissleg tenyészet) és albino-patkányoknál (Sprague Dawley törzs, Ivanovas, Kissleg tenyészet) megfelelő adagokban alkalmazva biztos védőhatást mutatnak a tónikus feszítőgörcs ellen a maximális elektrosokk-tesztnél (MES), valamint biztos védőhatást tanúsítanak a klónikus görcsökkel szemben, amelyeket 70mg/kg pentetrazol szubkután beadásával idézünk elő (minimális pentetrazolsokk-teszt = Min PS). A találmány szerinti vegyületek toxicitása nagyon csekély. Megfelelő helyettesítés esetén az (I) általános képletű vegyületek, különösen a 4., 5., 37., 54. és 67. példa szerinti vegyületek, az említett antikonvulzív kísérletek során néhány hagyományos epilepsziaellenes szert, így a trimetadiont és a dipropilacetátot, hatásban felülmúlnak. ' A találmány szerinti vegyületek abban is különböznek a hidantoin-típusú klasszikus antiepilektikumok, így például a difenilhidantoin hatásától, hogy a klónikus görcsöket az (I) általános képletű vegyületek egyértelműen gátolják, míg a hidantoinok ezeket nem befolyásolják. A görcsoldó hatás mellett a találmány szerinti vegyületek központi izomernyesztő hatást is mutatnak, amely a kísérleti állatok bénulásában és oldalfekvésében jut kifejezésre. E vegyületek továbbá erősítik a narkotikumok hatását, így például növelik az alvásidőt 70 mg/kg hexobarbitál-Na intravénás beadása után. Megfelelő helyettesítésnél az (I) általános képletű vegyületek, különösen a 38., 43., 54. és 64. példa szerinti származékok, kifejezetten kedvezőbb alvásidő-meghosszabbító és izomernyesztő hatást tanúsítanak, mint az ismert hipnotikumok és nyugtatok, így például a klórzoxazon és a meprobamát. A következő 1. táblázatban néhány találmány szerinti vegyület hatását mutatjuk be állatkísérleten ismert antiepilektikumok és nyugtatok hatásával összehasonlítva. Az 1. táblázaton belül az la. táblázatban az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek számát és helyettesítőit, míg az lb. táblázatban ugyanezen vegyületek számát, görcsoldó hatását, alvásidő-meghosszabbító hatását, bénulását és akut toxicitását adjuk meg. la. Táblázat Példaszám X R, r2 r3 Ra Rs Re 6.-OH-H-H-H-ch3-ch3-QHj 34.-OH-H-CH2CH=CH2-CH2CH=CH2-H-ch3-H 37.-OH-H-ch3-ch3-H-C6Hs-H 2
